目的探讨结核病复发的原因是外源性再感染或内源性复燃,对于评估结核病治疗方案和患者管理有效性有重要意义。国内之前的研究利用VNTR基因分型技术在北京、上海等低发病率地区开展,而对农村结核病高负担地区结核病复发情况尚不清楚。本研究旨在通过全基因组测序（Whole-Genome Sequencing,WGS）技术来探究中国农村地区结核病复发的原因。方法对2009年至2020年期间在四川省武胜县治疗成功的所有病原学阳性（痰涂片和/或培养）肺结核患者进行了回顾性队列研究。对复发患者前后菌株进行全基因组测序,基于系统发育的方法鉴定混合感染,以前后菌株之间的SNP小于或等于12判断为内源性复燃,大于12 SNP为外源性再感染;使用单因素和多因素Cox回归来探究结核病复发的风险因素。同时,分析比较内源性复燃患者前后菌株耐药突变位点差异。结果四川省武胜县2009年至2020年共1728例细菌学确诊的肺结核患者,治疗成功1532例,其中90例复发,复发率为5.9%（90/1532）。每1000人年有9.75 （95%CI 7.93-11.99）例复发,是普通人群中结核病发病率的9倍以上。生存分析发现复发患者的中位复发时间为1.6年（IQR 0.8-2.8）,复发主要发生在治疗成功后的前3年（76.7%,69/90）。将单因素Cox回归分析结果中P值小于0.2的变量纳入多因素Cox回归分析,发现男性和耐药患者是结核病复发的高危人群,其中男性患者复发的风险是女性的3.42 （95%CI 1.48,7.89）倍,单耐异烟肼或利福平的患者复发的风险是敏感患者的2.13 （95%CI 1.03,4.38）倍,耐多药患者（Multidrug-resistant,MDR）复发的风险是敏感患者的3.03 （95%CI 1.54,5.95）倍。在90例复发患者中有62例（68.9%）两次发病时均为培养阳性患者,本研究获得了其中49例（79.0%）患者的两次菌株及其全基因组测序数据。菌株基因型分析未发现混合感染;在49例患者中44例（89.8%）患者的两次菌株基因型相同,而有5（10.2%）例的基因型不同,提示近90%患者复发是内源性复燃,而只有10%是外源性再感染导致的。利用全基因组数据预测患者耐药情况,发现在内源性复燃患者中,有7例前后药敏结果不一致。其中有5例获得了新的耐药突变（1例耐利福平、1例耐异烟肼、3例耐乙胺丁醇）,提示可能由于患者治疗依从性差而导致获得性耐药;而3例（1例耐利福平、1例耐异烟肼、1例耐利福平和吡嗪酰胺）在第一次治疗时已经是耐药患者,但由于基层实验室条件落后,其治疗方案还是按照敏感患者治疗,提示不规范治疗导致的复发。结论四川省武胜县结核病患者复发主要是内源性复燃导致的,同时患者依从性差和不规范治疗导致获得性耐药的产生,提示需要采取措施改善患者的管理和治疗的规范性。治疗成功的患者是结核病的高危人群,特别是耐药的患者,需要加强治愈后3年内的追踪。