世界卫生组织在今年年初指出,恶性肿瘤是导致人类死亡的一个主要原因,目前每年在全球夺去700多万人的生命,而且这一数字还有上升迹象。临床现有的抗肿瘤药物在人类与恶性肿瘤的斗争中发挥了巨大的作用,但尚不足以有效控制恶性肿瘤,因此,新型抗肿瘤药物的研究开发刻不容缓。与传统细胞毒类抗肿瘤药物选择性差、毒性大相比,以胞内信号通路中关键位点为靶点的特异性肿瘤抑制剂更具优势,现已成为抗肿瘤药物研究的重要方向:其中,PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂抗肿瘤药物的研究近些年来倍受人们关注。渥曼青霉素（Wortmannin）和槲皮素衍生物LY294002分别为最早报道的具有PI3K抑制作用的天然产物和合成小分子化合物,它们皆因为毒性大等原因而未能进入临床研究。随着PI3/Akt/mTOR通路抑制剂抗肿瘤应用意义的逐步被接受,该领域得到了广泛的关注,目前在国外已有一些合成化合物相继进入了临床研究。其中包括Genentech的GDC0980及GlaxoSmithKline的GSK2126458等近十个化合物进入临床Ⅰ期研究,Novartis的BEZ235完成临床Ⅲ期研究,上述化合物中以GSK2126458的活性最好。然而,GSK2126458存在毒性较大且水溶性较差的弱点,可进行进一步的结构优化以发现具有自主知识产权的Me-Better药物。我们以葛兰素史克公司的Ⅰ期临床研究药物GSK2126458为先导化合物,采用合理药物设计及虚拟筛选等技术方法 ,通过三轮设计合成了数十个化合物。PI3Kα激酶活性表明:我们设计合成的大多数化合物的IC₅₀均低于4.0nM,其中有3个化合物的抑酶活性优于先导物。优选其中的4个化合物进行的PI3K不同亚型及mTOR活性研究表明:这4个化合物具有广谱的PI3K各亚型及mTOR活性,且活性与先导化合物GSK2126458相当。进一步的MTT法体外抗肿瘤实验表明,近半数所合成的化合物对A549、HCT116及U87MG的抑瘤活性优于先导化合物。选送美国国家癌症研究所（NCI）的3个化合物,实验结果显示对九大类型60种肿瘤细胞的生长抑制活性很强,它们的平均GI₅₀分别为15.13nM,15.85nM和18.62nM,活性优于目前抗肿瘤一线用药紫杉醇和喜树碱(平均GI₅₀为31.50nM和39.80nM)。化合物Pharmasec-0116的裸鼠A549移植瘤体内抗肿瘤活性发现:它的抑瘤率达73.52%,超过先导化合物GSK21.26458（抑瘤率为65.93%）。进一步的早期化学稳定性、代谢稳定性、水溶性及生物利用度实验及初步的小鼠耐受性试验表明:化合物Pharmasec-0116具有较高的化学稳定性及合适的肝微粒体酶的代谢稳定性(T_1/2为45.59min);水溶性为GSK2126458的160倍;小鼠对该化合物的耐受性（MTD为60mg/kg）优于先导化合物GSK2126458（MTD为18mg/kg）;大鼠的药代动力学实验表明:Pharmasec-0116的口服生物利用度达95.27%,GSK2126458的大鼠口服生物利用度为81%。综合上述研究结果表明,与先导化合物GSK2126458相比化合物Pharmasec-0116为一个更安全、有效且易于吸收的Me-Better抗肿瘤化合物,可作为候选药物进行临床前研究。