糖脂代谢是机体能量供应的核心机制,其稳态失衡是多种环境相关慢性疾病发生和发展的始动和促发因素。转录因子NRF1(Nuclear factor E2-related factor 1,也称Nfe211)和NRF2同属于CNC-bZIP转录因子家族,它们可与小Maf或其它bZIP蛋白等形成异二聚体,结合到靶基因启动子近端的抗氧化反应元件ARE(Antioxidant Response Element)调控转录。与NRF2相似,NRF1广泛表达于多种组织,但其不仅介导适应性抗氧化反应,还参与调控组织发育、蛋白酶体稳态、线粒体呼吸、细胞凋亡、炎症反应、脂质代谢和细胞分化等多种生理过程。NRF1基因由于转录起始点不同或通过转录后选择性剪切可产生长短不同多个mRNA,并编码出不同属性和功能的蛋白亚型。另外,翻译后修饰可能进一步赋予不同亚型NRF1蛋白更多功能。全亚型Nrf1的系统性全身敲除导致小鼠胚胎发育障碍,甚至死胎,提示NRF1在胚胎发育过程中起关键作用:而肝脏、神经、骨骼等组织特异性敲除Nrf1则引发相应系统的氧化损伤、糖脂代谢异常、分化和功能障碍、甚至癌变。我们近期研究发现,胰岛β细胞特异性全亚型Nrf1敲除导致小鼠出现β细胞糖代谢紊乱,有氧糖酵解增强,应对葡萄糖反应性降低和胰岛素分泌功能障碍,动物表现出高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和对高脂肪饮食引发的肥胖易感。另外,成熟脂肪细胞特异性Nrf1敲除则导致严重的脂代谢紊乱,表现为脂肪组织出现强烈炎症反应、脂肪细胞焦亡,进而导致皮下和腹腔内脂肪组织分布异常、葡萄糖不耐受以及胰岛素抵抗。进一步机制研究发现,NRF1通过调控一组脂肪动员相关基因的表达,参与糖脂代谢稳态调节,进而影响脂肪细胞的功能及命运转归。综上所述,NRF1及其影响的前馈和反馈分子调控网络在糖脂代谢稳态调控中发挥重要作用。