【摘 要】
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目的:肝细胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)预后较差,治疗方法是以手术为主,化疗和放疗相结合的综合治疗,因伴有多药耐药性(Multiple drug resistance,MDR),使多种化疗药物疗效降低甚至无效.寻找特异靶点逆转MDR提高化疗敏感性已是HCC治疗热点.存在于高尔基氏体的聚集素(Clusterin,CLU)是一种具有多种生物学功能的异源二聚体硫酸化
【机 构】
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南通大学附属医院临床医学研究中心 226001
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目的:肝细胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)预后较差,治疗方法是以手术为主,化疗和放疗相结合的综合治疗,因伴有多药耐药性(Multiple drug resistance,MDR),使多种化疗药物疗效降低甚至无效.寻找特异靶点逆转MDR提高化疗敏感性已是HCC治疗热点.存在于高尔基氏体的聚集素(Clusterin,CLU)是一种具有多种生物学功能的异源二聚体硫酸化糖蛋白,基因定位于染色体8p21～p12,种属间高度保守,正常肝组织中低表达,肝癌组织过表达;CLU具有细胞保护作用,可阻遏应激性凋亡,与HCC耐药密切相关.本文分析了HCC细胞CLU表达、比较人肝癌HepG2细胞及阿霉素耐药HepG2/ADM细胞中CLU表达差异;设计并筛选shRNA干扰HepG2/ADM细胞CLU表达,观察沉默CLU基因转录对化疗药物敏感性变化,分析MDR相关p-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)与上游信号通路Wnt/β-catenin间的关系.
方法:以Western blotting和RT-PCR分析肝癌细胞及阿霉素耐药HepG2/ADM细胞CLU蛋白、耐药蛋白P-glycoprotein(P-gp)及Wnt/β-catenin通路关键信号表达.设计shRNA干扰HepG2/ADM细胞CLU表达,并筛选质粒.采用MTT法分析干扰组细胞对常见化疗药敏感性变化,使用荧光双染检测阿霉素诱导凋亡率改变,采用流式细胞仪分析Rh123蓄积水平.
结果:肝癌细胞株及HepG2/ADM细胞CLU过表达(t=24.031,P＜0.01),且表达水平与MDR1正相关.shRNA-1可显著抑制CLU-mRNA表达(73.68％,t=39.230,P=0.001);CLU干扰组细胞对化疗药物敏感性明显上升,阿霉素诱导凋亡明显增加,Rh123蓄积水平升高,且β-catenin和Cyclin D1表达水平受到抑制(β-catenin:t=13.265,P＜0.01;Cyclin D1: t=12.867,P＜0.01).
结论:CLU可通过与MDR1/P-gp及β-catenin相互作用促进肝癌MDR,是潜在的逆转耐药靶点.
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