FXR在人体的生命活动中承担着重要的作用，如调节胆汁酸代谢、糖代谢、脂代谢和能量代谢等.这使其成为代谢综合症、异常血脂症、动脉粥样硬化和胆汁淤积肝病等疾病的潜在靶标.近年来，寻找高活性的FXR选择性配体成为一个研究热点.一些天然的或合成的FXR配体不断被报道出来.然而，吸收、代谢和内在毒性等因素限制了某些潜在调节剂的进一步开发.在我们前期的研究工作中，通过虚拟筛选的方法，成功得到两个FXR拮抗剂.在此基础上，设计了将3D相似性搜索技术和基于结构的虚拟筛选相结合的策略.利用这两个拮抗剂作为提问结构，对Enamine数据库进行了相似性搜索.经过分子对接和MM-GBSA计算，最终选出59个代表性化合物进行购买.分子水平测试结果显示，有4个化合物表现出激动或拮抗活性.其中，两个化合物在细胞水平表现出拮抗活性，拮抗活性分别为8.39和6.53μM.