【摘 要】
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目的：我们前期结果发现IKBKE能够直接激活Akt.IKBKE可能通过Akt和其他途径影响FOXO3a,进而影响下游基因的转录.本研究就IKBKE对FOXO3a的作用机制进行研究并观察其对肿瘤发
【机 构】
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100142 北京,北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 生物化学与分子生物学研究室恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
【出 处】
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全国肿瘤病因学和肿瘤流行病学学术会议
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目的：我们前期结果发现IKBKE能够直接激活Akt.IKBKE可能通过Akt和其他途径影响FOXO3a,进而影响下游基因的转录.本研究就IKBKE对FOXO3a的作用机制进行研究并观察其对肿瘤发生的影响.方法：利用荧光素酶报告基因和CHIP实验检测IKBKE对FOXO3a的转录活性的影响,通过对FOXO3a的磷酸化位点进行突变、构建截短体作为底物进行体外激酶实验确定IKBKE磷酸化FOXO3a的具体位点.通过基因过表达和Western blot检测FOXO3a的蛋白降解.间接免疫荧光观察活化型IKBKE通过FOXO3a介导的核浆转位,通过caspase 3/7活性和TUNEL实验检测IKBKE磷酸化FOXO3a对肿瘤细胞凋亡的影响.结果：IKBKE磷酸化FOXO3a抑制其转录活性和DNA结合能力.对FOXO3a的Akt作用位点Ser32,Ser253和Ser351进行突变,IKBKE的上述效应依然存在.IKBKE磷酸化FOXO3a不依赖于Akt.IKBKE不仅可以通过Akt磷酸化FOXO3a,也可以直接磷酸化FOXO3a-S644导致FOXO3a核浆转位并失去转录活性.IKBKE通过磷酸化Ser644促进FOXO3a降解,抑制FOXO3a诱导的细胞凋亡.结论：IKBKE不仅通过激活Akt磷酸化FOXO3a,还能够直接磷酸化FOXO3a-Ser644抑制FOXO3a的活性.IKBKE通过该方式诱导FOXO3a的降解以及核浆转位,从而抑制FOXO3a的细胞内功能.
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