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目的:流行病学研究表明非酒精性脂肪肝病(NAFLD)具有宫内起源。人工合成类糖皮质激素如地塞米松,由于其容易透过胎盘,可促进胎肺的成熟和减少新生儿呼吸窘迫综合征发生和降低围生儿死亡率,因此临床上用于有早产倾向孕妇的预防性治疗。孕期地塞米松用药不仅具有广泛性,而且也有生殖和发育毒性。本研究旨在证实孕期地塞米松暴露(prenatal dexamethasone exposure,PDE)所致雄性成年子代大鼠NAFLD发生及其宫内表遗传编程机制。方法:在整体水平,Wistar大鼠于受孕第9～21天皮下注射地塞米松(0、0.1、0.2和0.4mg/kg·d)并自然生产,分别收集雄性子代出生前(妊娠21天)及出生后(产后28周)肝脏组织。进一步,在骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)成肝分化等细胞模型上给予不同浓度的地塞米松处理,以确定其分子机制。结果:与对照组相比,PDE组雄性成年子代大鼠肝脏出现异常脂质蓄积和甘油三酯(TG)水平升高,并伴有TG合成功能基因表达增加及氧化功能基因表达降低。追溯至宫内发现,PDE雄性胎鼠肝脏TG合成功能增强及氧化功能减弱。同时发现,出生前、后肝脏miR-122低表达、阴阳1(Yin Yang-1,YY1)蛋白高表达及血管紧张素转换酶2(ACE2)-Mas受体(MasR)信号通路表达抑制。在细胞水平,地塞米松(100 nM-2500 nM)可增加细胞内TG含量,增加TG合成功能基因表达并降低氧化功能基因表达,并伴有miR-122表达降低、YY1蛋白表达增加及ACE2-MasR信号通路抑制。干扰或过表达糖皮质激素受体(GR)、miR-122、YY1及ACE2后可逆转下游基因的表达变化。并且,miR-122可直接结合于YY1基因的3’UTR,YY1可直接结合于ACE2启动子区。结论:PDE可致雄性成年子代大鼠NAFLD发生,其宫内编程机制主要为:地塞米松活化肝细胞GR,抑制miR-122表达而增加YY1表达,造成ACE2-MasR信号通路抑制,最终导致肝脏TG合成功能增强及氧化功能减弱。同时,地塞米松作用下miR-122低表达所致的肝细胞TG合成功能增强及氧化功能减弱可一直延续至出生后,导致成年子代NAFLD发生。本研究首次阐明了PDE抑制子代肝脏ACE2-MasR信号通路表达及NAFLD发生的表遗传编程机制,为解析胎源性NAFLD的发生、发展并探寻临床NAFLD早期防治靶标,提供了重要理论和实验依据。