【摘 要】
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目的获得自主创新、具有全新结构骨架的苦豆碱类抗丙型肝炎病毒（HCV）候选物,此类化合物具有活性较高、成药性较好、作用机制与临床药物不同、作用于宿主细胞的特点。方法我们首先发现我国独有的药用天然产物—苦豆碱具有较好的抗HCV活性。本研究以苦豆碱为先导化合物,在其12-N原上分别引入三类不同结构类型侧链,由此设计合成的三个系列全新结构的N-取代苦豆碱衍生物,结构经氢谱、碳谱以及高分辨质谱等确证。对所得
【出 处】
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年中国药学大会暨第十六届中国药师周
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目的获得自主创新、具有全新结构骨架的苦豆碱类抗丙型肝炎病毒（HCV）候选物,此类化合物具有活性较高、成药性较好、作用机制与临床药物不同、作用于宿主细胞的特点。方法我们首先发现我国独有的药用天然产物—苦豆碱具有较好的抗HCV活性。本研究以苦豆碱为先导化合物,在其12-N原上分别引入三类不同结构类型侧链,由此设计合成的三个系列全新结构的N-取代苦豆碱衍生物,结构经氢谱、碳谱以及高分辨质谱等确证。对所得化合物体外进行抗HCV评价,并对其中HCV活性较好的化合物开展成药性评价及初步作用机制研究。结果初步优选出化合物4b,其抗HCV活性为2.66μM,选择性治疗指数为155;小鼠口服LD50大于1000 mg/kg;斑马鱼安全性大于1mg/kg;中等的药代参数;对HCVNS3/4A蛋白酶未显示抑制作用,对慢性长期感染有效,作用环节研究显示作用于早期,作用靶点研究显示作用于宿主细胞。多种耐药病毒活性评价结果显示,对耐药株同样保留了较好的活性。结论化合物4b作为抗HCV候选物,值得进一步研究。
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