进入新世纪以来,为高效地评价和预测化学品的环境风险,风险评价方法发生着巨大的变革。计算毒理学无疑处于这场变革的前沿——它融合毒理学、环境化学、化学/生物信息学、系统生物学等学科资源,构建数学或计算机模型以实现化学品的环境暴露、危害性与风险性的高效预测和评价,并提升对毒性机制的认识。计算毒理学研究的核心内容有3个方面:(1)化学品从环境释放、环境分布归趋、生物体内暴露、至生物及生态系统产生不利结局这一全过程的模拟预测方法学,揭示化学品的毒性通路和不利结局路径是其关键;(2)种类众多且数目不断增多的大量化学品环境风险的模拟预测,对此,定量构效关系(QSAR)模型可以发挥重要作用;(3)化学品对不同生物种属风险的模拟预测,其核心是跨物种(属)风险外推方法学,对此,现代分子模拟技术和组学技术有望发挥重要作用。在模拟化学品环境分布归趋、生物体内暴露水平时,需要借助多介质环境模型以及基于生理的毒代动力学(PBTK)模型。而构建上述模型的关键则在于提供准确的环境行为和生物动力学参数。然而,化学品的环境行为十分复杂,一些重要的环境、生化行为,例如环境光化学降解、气相自由基降解、环境水解、生物酶促反应等缺乏足够的实验研究。同时,相关环境、生化行为的分子机制尚未被明确理解,不利于我们对其他环境化学品的同类行为进行预测评价,也限制了具有良好预测能力的机理透明的QSAR模型的开发。近年来,本课题组针对决定有毒有机物环境持久性的光化学行为及转化产物的毒理效应,开展了分子机制和模拟预测研究,主要内容包括:(1)研究了抗生素、多溴联苯醚(PBDEs)及其代谢产物等新型污染物的不同形态在水中直接、自敏化和介质敏化降解的环境光转化机制;基于量子化学计算,发展了气相污染物·OH自由基光氧化降解途径、动力学和产物的模拟预测方法,构建了环境光降解动力学参数的QSAR预测模型。(2)采用分子模拟,揭示了PBDEs被细胞色素P450酶活性中心催化转化为羟基多溴联苯醚(HO-PBDEs)、以及HO-PBDEs等化合物与激素受体的作用机制;发现可电离分子不同离解形态与激素受体蛋白具有不同的分子作用机制,构建了环境内分泌干扰效应的预测毒理模型。展望未来,对于用较小的模型体系即能较好表征的问题,采用高精度的量子化学计算方法可弥补实验数据的缺失;而对于复杂的毒理学问题,基于分子模拟所揭示的化学品与生物大分子的相互作用机制,研发出更有效的针对特异毒性靶点的描述符体系,有望提升QSAR模型的机理性和预测效果。