【摘 要】
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巨噬细胞既是宿主抗结核免疫的第一道防线,也是特异性细胞免疫的关键效应细胞。激活的巨噬细胞通过多种机制杀灭清除感染的结核菌,其中通过氧化应激反应产生的自由氧是重要的机制之一。胱氨酸谷氨酸反向转运体(xCT)通过向细胞内转运胱氨酸,促进细胞内谷胱甘肽(GSH)的产生,后者是细胞最重要的氧化还原缓冲体系,从而发挥中和氧化应激反应的氧自由基,维持细胞的氧化还原稳态平衡。胱氨酸谷氨酸反向转运体由CD98和x
【出 处】
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中国防痨协会2016年全国学术大会
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巨噬细胞既是宿主抗结核免疫的第一道防线,也是特异性细胞免疫的关键效应细胞。激活的巨噬细胞通过多种机制杀灭清除感染的结核菌,其中通过氧化应激反应产生的自由氧是重要的机制之一。胱氨酸谷氨酸反向转运体(xCT)通过向细胞内转运胱氨酸,促进细胞内谷胱甘肽(GSH)的产生,后者是细胞最重要的氧化还原缓冲体系,从而发挥中和氧化应激反应的氧自由基,维持细胞的氧化还原稳态平衡。胱氨酸谷氨酸反向转运体由CD98和xCT两条链组成。其中,CD98表达组成性表达,xct表达具有组织特异性,并可以在不同条件下诱导表达进而调控转运体的功能。我们研究发现结核患者单核巨噬细胞中xCT基因表达显著增高,且与临床表现严重程度密切相关；体外和体内实验表明,结核分枝杆菌感染可以诱导xCT的表达,其通路机制至少部分是通过TLR2信号通路；xCT过表达通过影响细胞内GSH水平和/或氧化还原平衡抑制宿主对结核分枝杆菌的清除,通过上调炎性因子(CXCL1/CXCL2)促进中性粒细胞浸润导致感染肺组织的炎症病理损害。相反,xCT基因敲除则显著增强宿主抗结核免疫,减轻肺组织病理损害；重要的是,采用xCT特异性抑制剂(SASP和4-CPG)抑制xCT功能,获得与基因敲除类似的表型。体内给予SASP治疗,可以显著提高小鼠抗结核的能力,减轻炎症病理反应。这些结果表明,结核分枝杆菌通过诱导宿主细胞xCT过表达促进细菌的增殖和炎症病理反应是其免疫逃避和致病的重要机制。这一发现也为我们开展基于宿主基因的定向治疗结核病策略提供了新的潜在靶基因,未来我们将进一步探讨通过抑制xCT功能来实现治疗结核病目的的可行性和优化方案。
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