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[目的]环境重金属铅污染可导致以学习记忆损害为表现的神经发育障碍和神经退行性疾病的发生.钙离子介导的信号通路在学习记忆形成中起重要作用,我们在细胞水平研究发现铅可导致细胞内静息钙升高,并与Ryanodine受体(Ryanodine receptors,RyRs)相关,提示RyRs可能是铅的作用靶点.为此,本项目以SD大鼠为动物模型,研究长期铅暴露对钙介导的学习记忆损伤及RyRs的作用.[材料和方法]成年大鼠以雌雄2∶1进行配对,阴道涂片提示受孕成功后随机分配至空白组(control)、低剂量组(Low lead group,LLG)和高剂量组(High lead group,HLG),分别予一蒸水、0.05％三水合醋酸铅和0.2％三水合醋酸铅饮水染毒至断乳(出生后3周,Postnatal week 3,PNW3).断乳后,继续分别以一蒸水、0.01％三水合醋酸铅和0.05％三水合醋酸铅分别对control、LLG和HLG仔鼠饮水染铅至出生后52周(Postnatal week 52,PNW52).动态监测大鼠体重,并在PNW3和PNW52时取大鼠采用(1)电感耦合等离子发射光谱法检测血铅和海马铅； (2)水迷宫系统评价大鼠学习记忆能力； (3)流式细胞仪测定海马细胞内静息钙离子浓度； (4) RT-PCR检测相关基因表达水平；(5) Westem blot检测相关蛋白表达水平.[结果](1)铅暴露导致了PNW3及PNW52大鼠不同程度的体重减轻,并在空白组和高剂量组间表现出差异性(p＜0.05).(2)铅暴露显著增加了血和海马铅含量,且具有时间和浓度依赖性. (3)不论是PNW3还是PNW52,相对于空白组,铅暴露均造成了海马神经元内静息游离细胞钙浓度增加,除PNW3低剂量组仅上升7.49％外,其余染铅组静息钙升高均超过20％且表现出组间差异(P＜0.01).(4)铅暴露导致了学习记忆损伤,表现出染铅组大鼠水迷宫潜伏时间延长及穿越平台次数减少.(5)铅暴露大鼠海马中钙介导的学习记忆蛋白和抗凋亡蛋白发生改变：PNW3低剂量组p-CaMKIIα和p-CREB表达下调；PNW3高剂量和PNW52染铅大鼠海马不仅p-CaMKIIα表达上调,Bcl2表达下调外,还出现p-CREB表达下调；本研究模型中CaMKIIα的激活扮演了学习记忆和凋亡的双重作用.(6)铅暴露大鼠海马RyRs蛋白发生改变：PNW3时,高剂量RyR2表达下调；PNW52时,染铅大鼠海马RyR2和RyR3蛋白表达均上调.[结论]铅可能通过影响海马RyR2和(或)RyR3蛋白调控海马神经元内静息钙离子浓度,并通过提高钙信号阈值和(或)诱导细胞凋亡损害学习记忆能力.同时,细胞内静息钙离子浓度的升高可能对RyRs蛋白水平存在反馈性的调节作用.