贝伐单抗逆转鼻咽癌耐药的实验研究

来源 :2007亚太国际肿瘤生物学和医学学术会议暨首届解放军总医院肿瘤综合防治高峰论坛及第二届中国中青年肿瘤专家论坛 | 被引量 : 0次 | 上传用户:chungkhoan2002
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目的:药物耐受性是肿瘤化学药物治疗失败的最重要原因之一,抗血管生成是肿瘤治疗的新思路。临床观察到贝伐单抗(bevacizumab)可以使一部分化疗失败的复发/转移的肿瘤患者恢复对化疗药物的敏感性。本实验在体外研究bevacizumab对耐药肿瘤细胞的影响,探讨是否有逆转肿瘤细胞耐药的作用。 方法:以人鼻咽癌低分化细胞系CNE2及其吉西他滨(gemcitabine)耐药细胞亚系CNE2/Gem为研究对象,在体外用不同浓度的gemcitabine和/或bevacizumab处理细胞,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测药物对CNE2和CNE2/Gem的杀伤效应,用流式细胞术测定CNE2和CNE2/Gem的凋亡率,用半定量RT-PCR法检测药物作用前后细胞中MDRI、VEGF、Bcl-2、Bax等基因表达水平的变化。采用SPSS10.0软件中One-Way Anova方法分析不同处理组间细胞杀伤率、凋亡率的差异。 结果:单用10ug/ml bevacizumab时,细胞杀伤率与空白对照组相似,两者差别无统计学意义(P=0.140),而且bevacizumab浓度增加一倍但杀伤率无明显变化,高低浓度组间差别无统计学意义(P=0.531)。但无论是20ug/ml或40ug/ml gemcitabine,联合10ug/ml bevacizumab所产生的杀伤率明显高于单用gemcitabine,差异有统计学意义(P=0.026,P=0.001)。在同样的药物处理条件下,CNE2/Gem细胞的早期凋亡率明显低于CNE2细胞(8.87±1.06%VS 23.50±4.21%,P=0.005);晚期凋亡率也降低(41.70±9.78%VS 60.52±9.94%,P=0.036)。对于CNE2/Gem细胞,联合20ug/ml gemcitabine和10ug/mlbevacizumab处理24h所诱导的早期凋亡率比单纯20ug/mlgemcitabine明显增高(39.87±5.85%vs 8.87±1.06%,P<0.001):而晚期凋亡率变化不大(37.64±5.11%vs41.70±9.78%,P=0.582)。半定量RT-PCR方法检测显示CNE2、CNE2/Gem和CNE2/Gem/Bev中MDR1相对表达量分别为0.623、1.364和1.165,VEGF分别为0.241、1.652和1.547,Bcl-2分别为0.613、0.952和0.135,Bax分别为0.665、0.387和1.751。 结论:Bevacizumab可以显著增加人鼻咽癌吉西他滨耐药细胞系CNE2/Gem对gemcitabine的敏感性。单用bevacizumab杀伤作用不明显,与gemcitabine联合可明显提高gemcitabine的细胞杀伤活性,但增加bevacizumab浓度并不能提高杀伤率。耐药细胞CNE2/Gem与其亲本细胞CNE2相比早期凋亡细胞明显减少,而bevacizumab能增加耐药细胞的早期凋亡。Bevacizumab对耐药相关基因影响不大,但可以显著影响凋亡相关基因的表达,促进耐药细胞凋亡。
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