第一部分缺血性卒中入院特征预测住院时间研究背景缺血性卒中(Ischemic stroke，IS)是一种临床常见的老年性疾病，具有高致残率(60%-70%)、高复发率(约25%)和高致死率(卒中急性期第一月死亡率约13-27%，前3月死亡率约18-33%)，卒中完全康复的大约10%。缺血性卒中无论在发达国家还是发展中国家对患者和社会都是严重的经济和健康负担，如住院时间(Length of stay, LOS)延长、住院费用的增加、以及卒中所致后遗症、甚至死亡。从卫生经济学角度看，LOS是医疗服务质量的一个指标，与疾病的发病率、流行率以及与住院费用相关，但与医疗费用等并不完全相同。不同的国家或地区存在人群差异、对缺血性卒中的治疗和护理不同、医疗保险体制不同、医院类型不同、初级卫生保健制度不同、出入院制度不同、社会文化以及社会经济发展状况有差异，相同LOS由于疾病的严重程度差异可导致不同的医疗费用，同样的医疗费用根据疾病不同类型使LOS也有差异，不同医院以及对相同疾病的处理方式差异可能造成LOS和住院费用的差异。缺血性卒中的LOS的预测因子和医疗费用评价及影响因素正在其他国家或地区得到广泛研究。缺血性卒中患者LOS不仅是评估患者近期预后的重要指标，也是直接或间接决定患者长期生存的重要参数之一，对LOS的预测及影响因素的评估对患者本人、家庭及其社会都有十分重要的意义。对于医疗机构而言，准确判断患者LOS可以灵活管理床位利用率，并提高费用效率比。就国家卫生部门而言，比较相同或不同级别医院之间LOS或比较不同地区间LOS，可评估目前的医疗政策的成本效益及其决策是否恰当，目前，国内还没有缺血性卒中患者LOS与入院特征关系的研究，也没有住院费用的评估及影响因素的相关研究报道。目的探讨缺血性卒中患者LOS入院特征的预测因子，及该预测因子与缺血性卒中LOS的意义；同时，探讨缺血性卒中在不同医保类型住院费用及住院费用组成是否存在差异及意义。为目前推行疾病治疗的临床路径、以及医疗改革和对疾病更有效的防治工作提供理论和实践依据。方法通过回顾性分析国内普通三甲医院1年内连续住院的557例缺血性卒中患者入院人口学特征(年龄、性别)、医保类型(医保和NCMS)、既往史(卒中史、吸烟史、及饮酒史)、同患多病(数)/危险因素(高血压病、糖尿病、冠心病、COPD、高脂血症)、入院时卒中严重程度(NIHSS评分、GCS评分、FIM运动评分及FIM认知评分)、OCSP分型、及入院时实验室检查(血常规、血脂)等参数，采用单因素分析和多因素回归分析方法上述参数与缺血性卒中患者LOS的关系。在多变量分析时，为了避免将重要的可能对LOS影响的自变量遗漏，对单变量分析时P≤0.10的所有自变量均纳入多变量回归分析。统计分析医保和NCMS缺血性卒中患者住院费用及住院费用组成(药费、诊断费、护理费、影像检查费、治疗费、实验室检查费、床位费、及非医疗费)的差异结果缺血性卒中患者LOS18.5±13.7d (中位数=16d,四分位数=8.5-23.5d)。单因素分析显示LOS与医保类型、卒中史、高血压病、CHD、糖尿病、COPD、高脂血症、同患多病数量、入院时卒中严重程度(NIHSS评分、GCS评分、FIM运动评分及FIM认知评分)、OCSP分类、入院时某些实验室参数(甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、白细胞)其统计学P值<0.1，研究认为年龄与LOS有统计学意义，本研究显示(P=0.12)，故均纳入多变量回归分析；多变量回归分析发现缺血性卒中患者的医保类型、入院时卒中严重程度(NIHSS评分、GCS评分、FIM运动评分及FIM认知评分)、OCSP分类、CHD、COPD、高脂血症和入院时白细胞升高可作为缺血性卒中患者LOS的预测因子(P<0.05)，尤其是缺血性卒中患者的医保类型、入院时GCS评分、入院时FIM认知评分、OCSP分类、CHD是缺血性卒中患者LOS的最强预测因子(P<0.0001)。该回归模型可解释大约30%缺血性卒中患者LOS总方差。缺血性卒中患者人均住院费用是983.0±853.0美元(中位数=812.6美元,四分位数=483.4-1167.1美元)；日均住院费用是67.0±49.9美元(中位数=51.0美元,四分位数=31.9-86.3美元)。统计分析显示缺血性卒中医保和NCMS患者在人均住院费用和日均住院费用有显著性差异(P<0.001)。医保缺血性卒中患者药费、诊断费、护理费、影像检查费、治疗费、实验室检查费、床位费的实际支出费用与NCMS患者之间有显著性统计学意义(P<0.001)，而非医疗费用(陪伴费、温度调节费、急救车费用等)的实际费用在医保和NCMS缺血性卒中患者之间没有显著性统计学意义(P=0.158)。住院费用组成百分比在医保和NCMS缺血性卒中患者之间没有显著性统计学意义(P>0.05)，住院费用组成中最大的是药费，分别占52%和56%；所占比例最小的是诊疗费，分别为3%和2%。结论缺血性卒中患者的医保种类、缺血性卒中严重程度(NIHSS评分、GCS评分、FIM运动评分及FIM认知评分)、OCSP分型、某些同患多病(冠心病、COPD和高脂血症)和入院时白细胞升高是预测LOS主要因素。缺血性卒中的医疗费用是居民比较大的负担。第二部分CD40-1C/T单核苷酸多态性与缺血性卒中遗传易感性背景缺血性卒中(Ischemic stroke，IS)是最常见的卒中类型之一，由多种遗传因素、环境因素和危险因素引起的一组迟发的、多基因相关的异质性疾病。缺血性卒中病理生理机制包括致血栓形成和致动脉粥样硬化等慢性炎症过程。缺血性卒中的环境因素最重要的是吸烟；危险因素包括年龄、高血压病、冠心病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、镰刀形细胞病等疾病；66-74.9%的缺血性卒中可用遗传因素解释。缺血性卒中的多个遗传易感基因被鉴定，候选基因包括止血系统相关基因、肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因、同型半胱氨酸基因、脂质代谢相关基因等。单个遗传易感性基因的鉴定仅能解释部分缺血性卒中病因及发病机制，更多的遗传因素和易感基因的鉴定和积累可对缺血性卒中的早期诊断和治疗做出准确的判断，提高对缺血性近期和远期预后的准确判断。CD40属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，在多种细胞上表达，如单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞及神经细胞等，对神经细胞的发育、发展、修复和保护方面起重要作用，CD40缺乏将导致神经细胞功能失调。CD40在缺血性卒中大脑中多种炎症细胞表达升高，并与缺血性卒中损伤范围有关，说明CD40基因在缺血性卒中的发病机制中有十分重要的作用。CD40基因在疾病的遗传易感性研究大多数集中在5’-UTR的突变，CD40基因5’-UTR单核苷酸多态性(rs1883832,-1C/T)影响CD40的表达水平，文献报道一些慢性炎症疾病和自身免疫性疾病如急性冠脉综合征、乳腺癌、Graves病、COPD、淋巴瘤与CD40-1C/T多态性有关。目前还没有文献报道CD40-1C/T多态性(rs1883832)与缺血性卒中遗传易感性是否有关。目的探讨CD40-1C/T多态性(rs1883832)与缺血性卒中的遗传易感性间的关系，并分析CD40-1C/T多态性在缺血性卒中的危险因素、TOAST分型及卒中严重程度间的关系。从基因水平上明确CD40基因多态性对缺血性卒中发病的影响，为缺血性卒中分子水平的预防、诊断以及治疗研究奠定基础。方法以286例中国汉族缺血性卒中患者和336例中国汉族健康对照者为研究对象，采用PCR-RFLP和直接测序基因分型技术检测CD40-1C/T多态性(rs1883832)基因型频率和等位基因频率。组间基因型及等位基因频率比较采用卡方检验或Fisher精确检验进行统计分析，调整年龄、性别和吸烟状态后，CD40-1C/T多态性基因型与缺血性卒中风险关系采用多因素Logistic回归进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。用比值比(Odds Ratio，OR)和95%可信区间(95%Confidence Intervals,95%CI)分析基因型和等位基因相对危险度。结果对照组基因型频率分布经Hardy-Weinberg平衡检验P>0.05，说明所采用的样本具有群体代表性。CD40基因-1C/T SNP在实验组和对照组均存在CC、CT和TT三种基因型。CD40基因-1C/T SNP在对照组与缺血性卒中组C等位基因频率分别是59.08%和53.15%，T等位基因频率分别是40.92%和46.85%，缺血性卒中组T等位基因频率明显高于对照组T等位基因频率(P=0.036，OR=0.786，95%CI=0.627-0.984)。缺血性卒中组CD40基因-1CT基因型频率(68.53%)明显高于对照组-1CT基因型频率(51.49%)，统计学差异具有显著性(P=0.049, OR=1.605,95%CI=1.000-2.576)；CD40-1C/T多态性基因型与缺血性卒中风险关系通过调整年龄、性别和吸烟状态后，统计分析发现-1CT基因型与缺血性卒中仍然存在明显统计学意义(P=0.045, OR=1.658,95%CI=1.099-2.783)。而CC基因型和CC/CT基因型在缺血性卒中组和对照组与TT基因型比较，均没有发现显著性统计学差异(P>0.05)。缺血性卒中组按杂合子比较模式(TT vs CT)和纯合子比较(TT vs CC)模式进行分层分析。统计分析结果表明CD40-1C/T多态性基因型在纯合子比较模式下(TT vs CC)，卒中史与缺血性卒中的易感性有明显统计学意义(P=0.003, OR=0.153,95%CI=0.039-0.604)，杂合子比较模式(TT vs CT)则没有统计学差异(P>0.05)；CD40-1C/T多态性基因型(杂合子比较模式和纯合子比较模式)在人口学特征(年龄以中位数分组、性别)、危险因素(肥胖症、吸烟状态、高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症)、入院时卒中的严重程度(NIHSS评分)、以及TOAST分型等与缺血性卒中遗传易感性没有统计学差异(P>0.05)。结论CD40基因-1C/T单核苷酸多态性可能与缺血性卒中遗传易感性有关。