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HDAC4(histone deacetylases4)作为组蛋白去乙酰化酶的一种,属于Ⅱ型HDAC,与Ⅰ型HDAC蛋白一样都具有去乙酰化酶活性结构域,但是同时其还具有核质穿梭功能,在特定的生理或病理状态下,HDAC4可以通过出核作用阻止去乙酰化酶活性的发挥。HDAC4在机体的骨骼肌组织和神经系统中均呈现高表达,已有大量的研究报道表明HDAC4与骨骼肌的发育存在着密切的联系,而HDAC4在神经系统方面的研究尚处在较为空白的阶段。本研究研究了Neruo-2A HDAC4的核质穿梭与神经元凋亡的相互关系；并利用线虫学习记忆模型,研究了HDAC4在线虫中的同源蛋白HDA4与长时程记忆的相关性。本研究结果发现一下现象:
1.HDAC抑制剂可以明显抑制Glutamate所诱导的Neuro-2A神经元活力下降和早期凋亡。同时,HDAC4出现了明显入核现象,而细胞内HDAC4蛋白表达量变化不明显。使用钙调素抑制剂-W7抑制HDAC4的核质穿梭表明,HDAC4的细胞核定位与Neuro-2A细胞活力下降存在正相关性。
2.在Neuro-2A神经元核内表达的HDAC4突变体HDAC4(3S)可以诱导Neuro-2A发生活力下降和早期凋亡,并能促进Glutamate的诱导神经元活力下降和早期凋亡作用。在核内表达HDAC4突变体,可以在Glutamate的刺激下引起细胞核形态异常。
3.四种HDA基因缺失型线虫运动学检测结果表明,HDA4与其他HDA一样,其基因缺失不会对线虫的运动能力和新陈代谢能力产生影响,根据学习能力检测结果,将12小时作为线虫记忆检测中的学习时间,在此时间点四种线虫的学习能力与正常对照组无显著性差异,并且线虫将具有较长的学习时间。研究表明HDA4基因缺失型线虫与其他三种HDA基因缺失一样,均不影响线虫短期记忆能力的形成。但是HDA4基因的缺失有助于长时程记忆的形成,而且他几种HDA则不然。
4.针对CaMKII缺失型线虫的长期记忆能力检测表明,CaMKII基因的缺失将会抑制长期记忆的形成。HDA4-RNAi L4440干扰HDA4表达结果提示,HDA4体内mRNA表达抑制将有助CaMKII缺失型线虫长期记忆恢复到正常水平,表明HDA4和CaMKII可共同调节线虫长期记忆的形成。
本研究表明在神经元细胞内,由CaM调控HDAC4的核质穿梭运动,与神经细胞的活力和凋亡存在着密切的联系。在核内贮存的HDAC4通过其的去乙酰化酶活性和可能存在与转录因子或分子伴侣的结合,来促进细胞活力下降和细胞凋亡。同时通过对线虫同源性蛋白HDA4的研究,表明由HDA4调控的神经元内乙酰化状态与长时程记忆的形成有着密切的关系。综上所述,由HDAC4核质位置所调节动物机体内神经元乙酰化水平与神经元的存活和记忆形成等重要的神经生物学功能有着密切的联系,并为应用HDAC4特异性的抑制剂来治疗神经退行性疾病和提高机体的记忆力提供了重要的理论基础。