GABAB 受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的代谢型受体，在神经元的突触前和突触后都有广泛的表达。同时，它也是GPCRC家族成员之一，与Gi/o 型G 蛋白相互偶联，介导缓慢而持久的神经突触活动。GABAB受体功能的减弱或亢进会导致多种中枢神经系统疾病，如癫痫，痉挛，焦虑，抑郁，疼痛，药物成瘾，认知损伤等，是重要的药物靶点。　　 最近的研究表明，GABAB 受体的激活具有神经保护的功能，但是，其作用的具体分子机制还并不清楚。在本课题研究的第一部分，我们以低钾诱导的小脑颗粒神经元的凋亡作为细胞模型，确认了GABAB 受体的神经保护作用。进一步，我们发现GABAB 受体的激活介导了PI3K/Akt 信号通路，并且这条信号通路在GABAB 受体介导的神经保护作用中起到了重要的作用。进而，我们有意思的发现GABAB 受体的激活可以引起IGF-1 受体活性的增强。用IGF-1 受体的抑制剂抑制受体活性或用RNA干扰降低IGF-1 受体表达后，GABAB 受体介导的Akt的激活被抑制了。这表明GABAB受体可以转激活IGF-1 受体并进一步激活了Akt 信号通路。同时，通过免疫共沉淀和配体竞争实验，我们发现GABAB 受体可以与IGF-1 受体相互作用并且两者之间的转激活效应是配体非依赖的。这个研究一方面阐明了GABAB 受体神经保护功能的分子机制，暗示GABAB 受体在神经退行性疾病中潜在药理学功能；另一方面，这首次发现了GABAB 受体对RTK的转激活作用，也进一步表明了GPCR与RTK 之间信号交联的重要意义。　　 新的蛋白质与蛋白质相互作用研究手段的建立使得传统的GPCR与G 蛋白相互作用的基于“碰撞”的模型受到了挑战。在GPCRA 家族成员的研究表明受体与G蛋白之间可以形成稳定的复合物，并且受体的激活并不导致G 蛋白三聚体的解离。　　 但是，对GPCRC 家族成员与G 蛋白的相互作用的研究还没有报道。在第二部分的研究中，我们用BRET和TR-FRET的方法研究了GABAB 受体与G 蛋白的相互作用，以及受体激活前后受体与G 蛋白，G 蛋白Gα和G γ亚基之间相互作用的动态变化。　　 我们的结果暗示G 蛋白可以和GABAB 受体预结合，并且受体激活后会使得G 蛋白与GABAB 受体相互作用的减弱，同时也导致了Gα和Gγ之间相互作用的变化。这些结果一方面证实了G 蛋白可以受体预结合并伴随着受体的激活呈现动态的变化，另一方面也为建立基于BRET 技术的GABAB 受体的新的药物筛选细胞模型提供思路。