【摘 要】
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糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢疾病,而Ⅱ型糖尿病（T2DM）的发病率在全球快速增长,是世界上最普遍、治疗最昂贵、最致命的慢性疾病之一。人体肝脏果糖-1,6-二磷酸酶（Hu-FBPase）是糖异生途径中的一个关键调控酶,通过抑制Hu-FBPase可以达到降糖效果,被认为是治疗Ⅱ型糖尿病的重要靶标。H u-FBPase是一个同源四聚体,在每个单体中各含有一个底物结合位点和AMP变构位点。目前很多Hu
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糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢疾病,而Ⅱ型糖尿病（T2DM）的发病率在全球快速增长,是世界上最普遍、治疗最昂贵、最致命的慢性疾病之一。人体肝脏果糖-1,6-二磷酸酶（Hu-FBPase）是糖异生途径中的一个关键调控酶,通过抑制Hu-FBPase可以达到降糖效果,被认为是治疗Ⅱ型糖尿病的重要靶标。H u-FBPase是一个同源四聚体,在每个单体中各含有一个底物结合位点和AMP变构位点。目前很多Hu-FBPase的抑制剂都是针对变构位点设计的,并且大部分都是外源有机小分子抑制剂,而且结合方式大部分是非共价结合。但是AMP同时也参与人体重要的生理调控,因此针对AMP位点设计的抑制剂会带来一些选择性差,毒副作用大等问题。而FBP位点亲水性强,设计抑制剂比较困难。因此我们想寻找一种毒性小,结合在新位点的抑制剂。本文主要进行了以下几个方面的工作:1、测试了人体内源小分子对Hu-FBPase的抑制活性,发现人体内源小分子谷胱甘肽（GSH）可以抑制Hu-FBPase,具体研究内容如下:（1）GSH的IC50为1.64±0.14 mM,探求其结合在Hu-FBPase的新位点-中央空腔位点。（2）GSH与AMP具有协同作用,GSH能够使AMP的抑制活性提高12倍。同时GSH与变构位点抑制剂RO3之间也具有协同作用,GSH可以使RO3的抑制效果提高39倍。2、本课题组前期合成了硝基苯乙烯类化合物,确定了该类化合物的结合位点。发现该类化合物是通过与C128形成共价键来抑制Hu-FBPase的活性。根据其与Hu-FBPase结合模式进行改造,合成了苯甲酸硝基乙烯苯酯类化合物。该类化合物中抑制效果最好的化合物107（（E）-3-（2-硝基乙烯基）苯基3-苯氧基苯甲酸酯）、120（（E）-3-甲氧基-5-（（3-（2-硝基乙烯基）苯氧基）羰基）苯甲酸）、124（（E）-3-（2-硝基乙烯基）苯基喹啉-5-羧酸酯）的IC50为0.14±0.01 μM,比改造前提高了 25倍。化合物124在肝脏原代细胞上有很好的降糖效果。3、根据共价结合原理,合成了同样具有亲电子基团的马来酰亚胺类化合物。测定了 39个马来酰亚胺类化合物对Hu-FBPase的抑制常数IC50,抑制效果最好的化合物212（N-（3-溴-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基）-4-氯苯甲酰胺）的IC50为0.11±0.02 μM。
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