研究背景、目的和意义结直肠癌(CRC)是人类高发恶性肿瘤,在全球恶性肿瘤发病率中上升至第三位。在我国,随着生活水平提高和饮食习惯改变,结直肠癌发病率逐年提高,已跃居第3-5位,死亡率位于恶性肿瘤死亡率的第五位,严重危害人民健康。结直肠腺瘤是结直肠癌最主要的癌前病变,在欧洲50岁以上普通风险人群发病率甚至可高达20%以上,在我国随着人们生活方式西化,近年来其发病率显著升高。及时筛查发现结直肠腺瘤并进行内镜下切除是预防CRC的最有效的措施,而结肠镜检查是目前公认的筛查结直肠肿瘤的金标准。大量的证据表明,通过结肠镜筛查使得CRC的总发生率降低了将近80%,不仅左半结肠肿瘤的发生率显著降低,右半结肠肿瘤发生率也降低50%,并且不同年龄阶段和临床分期结直肠癌的发病均显著降低。虽然结肠镜检查降低结直肠癌发病率,但是仍有一定比例的间歇期癌或结肠镜检查后漏诊的结直肠癌的发生,这和结肠镜检查的质量有密切关系。各国结肠镜筛查项目之间、筛查项目中不同内镜医师之间,以及日常临床工作中不同医疗单位及其不同内镜医师之间,结肠镜检查质量存在很大的差异,主要表现在：1、不同筛查项目间腺瘤检出率(ADR)差异大,从20%-46.5%不等,不同内镜医师的ADR从21-86%不等；2、结肠镜筛查中,直径≥10mm腺瘤漏诊率(AMR)为2%-12%,直径6-9mm腺瘤漏诊率为10%-15%,直径≤≤5mm腺瘤漏诊率为20%-30%。不仅如此,结肠镜检查时结直肠癌漏诊率也达到2-6%。腺瘤漏诊将导致结直肠间期癌发生,研究发现超过一半的间期癌是来源于漏诊的腺瘤,而非新发生。在筛查结肠镜中,由于腺瘤的漏诊导致每1000人中有0.5-3.5人发展为结肠癌。同时,研究发现内镜医师ADR与间歇期结直肠癌发生的危险性显著相关,ADR降低,间歇期癌发生明显升高,说明ADR是结肠镜筛查后发生间歇期结直肠癌危险的一个独立影响因子。从以上可以看出ADR和AMR对评价结肠镜检查质量的作用,因此,它们是评价结肠镜检查质量的公认指标。只有通过提高ADR和控制AMR,才能确保结肠镜检查的质量,有效减少结直肠癌发生,从而达到结肠镜检查的真正目的。ADR和AMR差异的造成主要由于结肠镜检查质量和操作者有关,并受病人医学背景、检查时具体条件和潜在腺瘤的临床病理特征等的综合影响。大量研究显示结肠镜检查医生的经验和专业背景、退镜时间、盲肠到达率、采用的辅助观察及成像手段、结肠镜操作单位(医院)的规模或水平、患者肠道准备情况等的差异均和ADR和AMR的差异有关,从而影响结肠镜检查的质量。此外,一些客观因素如病人的性别、年龄、结肠癌家族史、吸烟史及腺瘤大小、形态等某些特征,也会影响腺瘤检出和漏诊。为了保证结肠镜检查质量,在上述实践研究的基础上,人们对结肠镜筛查的一些质量指标制定了相应的标准和要求,包括：盲肠到达率要达到90%；阴性结肠镜检查的退镜时间大于6min；90%的肠道准备必须满意；熟练的结肠镜医师每年必须至少操作150例结肠镜来保持其操作水平,筛查结肠镜ADR的要达到20%,其中男性要求达到25%,女性达到15%。此外对息肉的回收率和结肠镜检查相关并发症、病人的舒适度也有一定的要求。目前这些针对大规模结肠镜筛查的质量保证体系虽然仅是以往各项研究结果的简单整合,但是不可否认对结肠镜筛查结直肠肿瘤的质量控制起到重要作用,而且也有一定的可比性和可操作性。虽然目前这些结肠镜检查的质量控制体系建立在科学的调查研究基础上并具有详细的操作标准,但是主要用于针对某一位内镜医师、某一结肠镜筛查项目或操作单位在过去一段时间内总体结肠镜质量的评价,存在以下问题：1、某些指标如：ADR、肠道准备满意率和盲肠到达率等,其属于回顾性评价指标,无法针对具体的单次结肠镜检查进行即时的个体化的有效指导、质量控制和相应的质量评估；2、结肠镜检查医生的操作水平的培训和技能维持需要一个过程,对于具体的接受某一医生检查的单次结肠镜病例,这个因素在当时是无法改变的。而随着近年来需接受结肠镜检查的人群越来越庞大,结肠镜医生目前相对不足；3、虽然每次结肠镜检查中病人和医生的背景状态都可能各不相同,但是结肠镜检查要求的退镜时间对所有医生均规定为至少6min,忽略了检查过程的医生经验和肠道条件的个体差异,而过长的退镜时间增加了患者的不适、操作的风险和时间成本,过短的退镜时间又容易将病变漏诊,这可能存在不合理。因此,现有结肠镜检查的质量保证体系在对单次结肠镜检查质量控制的个体化指导和质量评价上显然是不够的。事实上,结肠镜筛查整体质量由检查期间每一个单次结肠镜检查质量来保证的,因此,在有关结肠镜检查ADR和AMR的独立影响因素的研究基础上,对其中一些合适的影响因素如医生经验、肠道准备和退镜时间等在具体的单次结肠镜检查时进行综合考虑及个体化干预和指导,同时科学整合某些合理的影响指标建立单次结肠镜检查质量的评价体系,对单次结肠镜检查进行即时质量评估,将有利于促进单次结肠镜检查质量提升,并能够对结肠镜检查个体今后的结肠镜随访和干预措施作出客观、及时和个体化的指导,最终提高人群结肠镜筛查的整体质量,预防并减少结直肠癌的发生。目前国内外均未开展类似的个体化干预和评估单次结肠镜检查质量的研究。本研究通过回顾性调查中国不同等级医院的大样本量的结肠镜资料,在对结肠镜检查ADR和AMR的独立影响因素进行研究的基础上,拟对单次结肠镜检查时具体不同的肠道条件和医生经验下的合理退镜时间进行探讨,研究针对单次结肠镜检查的个体化干预的可行措施,同时筛选出某些合理的影响指标建立单次结肠镜检查质量的量化评分表,对单次结肠镜检查质量能够进行即时的评价。资料与方法1.病例资料来源本研究结肠镜病例来源于中国广东省广州市南方医科大学附属南方医院、江苏省无锡市南京医科大学附属无锡人民医院、四川省绵阳市中心医院和广东省深圳市龙岗中心医院。我们通过登录上述四家医院内镜和临床病理电子图文记录和报告系统,检索2009年9月-2011年9月结肠镜检查和相应结肠镜活检病理数据,根据入选和排除条件初步筛选结肠镜病例以建立本研究所需各数据库。入选条件包括：(1)年龄大于20岁；(2)临床病理和内镜资料记录详尽可用。(3)未行全肠道染色内镜检查。(4)所拍摄结肠照片要求：到达盲肠时拍摄回盲瓣和阑尾孔,退镜结束时均拍摄直肠图片,并且有拍摄结肠各个部位的照片,能够基本反映结肠的全貌。病例排除条件：结肠镜检查时盲肠未到达者、大肠癌病例、息肉病综合征及炎症性肠病病例、部分肠段切除病例和资料不全者。2、数据采集研究数据包括一般资料(病例编号、结肠镜编号、检查时间、病例姓名、操作医院等)、病例相关因素(性别、年龄、症状、结肠癌家族史、腺瘤家族史、憩室有无等)、结肠镜操作过程相关因素(医生经验和专业背景、退镜时间、采用的辅助观察及成像方法、肠道准备清洁程度、单人或双人操作、是否无痛等)和腺瘤临床病理特征因素(大小、部位、形态、病理、瘤变级别和腺瘤危险性等)。医生经验定义：按照内镜医生的累积操作例数分为4级：>2000例；2000-1000例；1000-500例；<500例。调查期间某时间点某一医师全部结肠镜累积例数达到另一更高级别要求时,则数据采集中医师经验要相应变化。退镜时间定义：退镜时间是指结肠镜检查中进镜到达盲肠开始到退镜至直肠之间的实际时间,两者时间的计算均根据结肠镜图片建立的时间来计算,其间有行染色检查或活检等额外操作的需对数据作标识。本研究在作统计分析时,某一结肠镜检查的退镜时间定义为平均阴性结肠镜退镜时间,即执行该结肠镜检查的医生在当时所属医生经验分级中的所有阴性结肠镜检查的平均退镜时间。肠道准备清洁程度定义：分3个等级。优：没有或极少半固体残渣,有清亮的液体残留可以被吸引清除；好：有半固体的残渣和清亮的液体,通过冲洗和吸引可以清除；差：有固体和半固体残渣,不能有效清除干净。肠道清洁程度为优或好定义为充分,差定义为不充分。辅助观察方法定义：分为普通直视观察、直肠反转、升结肠或同时直肠反转。成像方法定义：分为普通观察和对可疑病变的局部染色和/或NBI。ADR=至少检出1个腺瘤的病例人数/总结肠镜检查人数。腺瘤漏诊率("per-adenoma" AMR)=漏诊腺瘤数/应有腺瘤总数。腺瘤病例漏诊率("per-patient" AMR)=腺瘤漏诊病例人数/总人数。3、数据库建立为研究ADR的潜在影响因素和个体化干预单次结肠镜检查,建立结肠镜检查腺瘤检出调查数据库；为研究AMR的潜在影响因素和个体化评估单次结肠镜检查质量,建立腺瘤漏诊数据库。腺瘤检出调查数据库病例要求：结肠镜检查需到达盲肠,且均为诊断性结肠镜。每一结肠镜病例的内镜检查医生在其所属医生经验分级区间中完成的资料完整的阴性结肠镜检查例数应至少分别达到100人次。重复检查的同一病例数据库中仅收录第一次结肠镜检查资料。腺瘤漏诊数据库病例要求：同一病例前后两次结肠镜检查间隔时间在90天内,且第一次结肠镜仅为腺瘤的诊断性结肠镜,第二次结肠镜检查是为摘除腺瘤的治疗性结肠镜；第二次结肠镜检查肠道准备判定为充分(包括优或好)；同一病例第二次结肠镜检查发现腺瘤和第一次相同或多于第一次,第二次发现的新腺瘤定义为漏诊腺瘤,与第一次相同的腺瘤定义为非漏诊腺瘤；第二次结肠镜检查的内镜医生要求以往结肠镜操作例数>1000例,且调查期间每年行结肠镜检查例数≥150例；第一次结肠镜检查的每一病例其内镜检查医生在其医生经验所属分级区间中完成的资料完整的阴性结肠镜检查例数应至少达到100人次。为进一步建立个体化评估单次结肠镜检查质量的评分表,将腺瘤漏诊数据库按病例有无漏诊分组,根据医院、性别、年龄分层,随机按4：1的比例分成两个数据库：1)单次结肠镜检查质量评分表初级构建数据库,2)腺瘤漏诊率验证数据库。在初级构建数据库中每一漏诊病例中随机抽取一个漏诊腺瘤代表该漏诊病例,未漏诊病例中随机抽取一个腺瘤代表该未漏诊病例,这些腺瘤相对应以上所有参数构成单次结肠镜检查质量评分表次级构建数据库。4、结肠镜检查ADR影响因素调查在腺瘤检出调查数据库中,对结肠镜检查ADR影响因素先进行单因素初筛,将初筛后有意义因素根据腺瘤检出有无再进行多因素分析。5、个体化干预单次结肠镜检查的探讨利用腺瘤检出调查数据库,对ADR公认的独立影响因素如医生经验、肠道准备和平均阴性退镜时间等因素和ADR的关系作进一步深入综合分析,探索此三项因素的不同水平组合对ADR的协同影响,进而通过建立拟合曲线,计算出在不同肠道准备条件下各医生经验分级的医生要达到高质量结肠镜检查ADR水平所需的个体化退镜时间。然后,对腺瘤检出调查数据库中结肠镜病例根据其医生经验、肠道准备条件和退镜时间进行分组并比较其腺瘤检出效果。6、结肠镜检查AMR影响因素调查在腺瘤漏诊数据库中,对结肠镜检查AMR影响因素先进行单因素初筛,将初筛后有意义因素根据腺瘤漏诊有无再进行多因素分析。7、个体化评价单次结肠镜检查质量的评分表建立和验证在单次结肠镜检查质量评分表次级构建数据库中进行评分表构建,首先排除所有病例和腺瘤相关等不可改变的独立影响因素,而把所有的操作相关独立影响因素再次强制进入多因素模型分析,根据所得各因素偏回归系数对各因素赋值并建立评分表。最后,通过腺瘤漏诊率验证数据库验证该评分表的价值。8、统计方法采用SPSS 17.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示,计数资料以频数表示。以P≤0.05为差异有统计学意义。对结肠镜ADR和AMR影响因素的单因素初筛分析分别采用t检验、秩和检验或卡方检验,初筛后多因素分析按腺瘤检出有无或漏诊有无采用Logistic回归模型进行分析。医生经验、肠道准备清洁程度和退镜时间等影响因素水平对各医生ADR以及校正ADR的影响的分析采用线性或等级相关、卡方检验和方差分析。各医生校正ADR应用Logistic回归校正性别和年龄混杂因素来计算。不同肠道准备分层和不同医生经验分层的各医生退镜时间和ADR关系采用线性回归分析并进行曲线拟合,进一步计算出在不同肠道准备条件下各医生经验分级的医生要达到高质量结肠镜检查ADR水平(20%)所需的个体化退镜时间。对确定的上述各有关因素水平适当组合后对腺瘤检出调查数据库中结肠镜病例进行分组并验证其腺瘤检出效果时采用卡方检验。评分表构建时,将结肠镜操作相关独立影响因素强制进入多元Logistic回归模型分析,将生成的每个因素的回归系数除以最小的回归系数所得值四舍五入即为每个因素的相应分值并形成评价单次结肠镜检查的评分表。最后,根据评分表对初级构建数据库和腺瘤漏诊率验证数据库结肠镜检查病例赋分,根据不同分值对应的腺瘤漏诊率划分分值范围,采用线性回归分析评分表分值和腺瘤漏诊率的关系,采用R×C表分析分值划分和腺瘤漏诊率间的差异和线性趋势。结果1、结肠镜检查ADR影响因素共有16951例患者进入本研究,共2938例检出腺瘤,总共发现腺瘤5052枚,腺瘤检出率为17.3%,平均结肠镜腺瘤数为0.298,平均阳性结肠镜腺瘤数为1.7。Logistic回归分析显示年龄较大、男性、存在肠道症状、有腺瘤或结直肠癌家族史、较高等级的操作医院、医生经验较高、肠道准备充分、使用化学和或NBI染色检查、升结肠或同时直肠反转观察、退镜时间较长等因素和腺瘤检出较多有关。2、单次结肠镜检查个体化干预措施将不同医生经验的各医生的ADR和经性别年龄校正的ADR与医生经验分级做等级相关,发现医生经验越高,其ADR和校正ADR越高,存在显著相关(r=0.695和r=0.523,P均<0.001),并且按肠道准备清洁程度优、好和差分层后,以上仍存在显著相关关系(肠道准备优：r=0.376,p=0.006和r=0.355,P=0.01；好:r=0.503,P<0.001和r=0.309,P=0.026；差:r=0.533,P<0.001和r=0.360,P=0.009)。不同医生经验的各医生ADR和校正ADR与其退镜时间做线性回归分析发现退镜时间与ADR之存在显著回归关系(回归系数为0.525和0.616,P均<0.001)；按肠道准备清洁程度分层后,发现在优和好条件下,以上仍存在显著回归关系(肠道准备优：回归系数为0.370,P=0.007和0.379,P=0.006；好：回归系数为0.438,P=0.001和0.479,P<O.001)；在肠道准备差条件下,不同医生经验的各医生ADR和校正ADR与其退镜时间之间无回归关系(回归系数为0.077和0.230,P均>0.05)。不同医生经验分级的同一医生其ADR在肠道准备条件优与好时无差异(P=-0.473),但均显著高于肠道准备差时(P均<0.001)。进一步按肠道准备充分和不充分分层进行分析：1)、肠道准备充分且医生经验>2000例时,各医生退镜时间和校正ADR存在显著线性回归关系(回归系数为0.854,P=0.001),在回归直线上ADR为20%的对应退镜时间为4.2分钟；2)、肠道准备充分且医生经验1000-2000例时,各医生退镜时间和校正ADR存在显著线性回归关系(回归系数为0.573,P=0.032),在回归直线上ADR为20%的对应退镜时间为5.7分钟；3)、肠道准备充分且医生经验500-1000例时,各医生退镜时间和校正ADR存在显著线性回归关系(回归系数为0.776,P<0.001),在回归直线上ADR为20%的对应退镜时间为6.1分钟；4)、肠道准备充分且医生经验<500例时,各医生退镜时间和校正ADR存在显著线性回归关系(回归系数为0.871,P=0.002),在回归直线上ADR为20%的对应退镜时间为8.7分钟；5)、肠道准备不充分时,各医生经验分级下的每一医生ADR均小于20%。当医生经验>2000例时,各医生退镜时间和校正ADR存在显著线性回归关系(回归系数为0.787,P=0.004),在回归直线上ADR为15%的对应退镜时间为6.2分钟；当医生经验1000-2000例时,各医生退镜时间和校正ADR存在显著线性回归关系(回归系数为0.542,P=0.045),在回归直线上ADR为15%的对应退镜时间为6.3分钟；当医生经验<1000例时,各医生退镜时间和校正ADR无显著线性回归关系。3、结肠镜检查AMR影响因素共有2093例患者入选,其中560例第二次结肠镜检查发现漏诊腺瘤,腺瘤病例漏诊率为26.8%(560/2093)。两次结肠镜检查总共发现腺瘤4658枚,第二次结肠镜检查新发现腺瘤967枚,腺瘤漏诊率为20.8%(967/4658)。经Logistic多因素分析发现,患者年龄较大、医生经验不足、肠道准备不充分、未行化学和或NBI染色检查、未行升结肠或同时直肠反转观察、退镜时间较短、腺瘤直径较小、非直肠腺瘤、平坦型腺瘤以及低危腺瘤等因素容易导致腺瘤漏诊。4、单次结肠镜检查质量的评分表建立和验证2093例患者中1673例和420例分别入选评分表构建和验证数据库。和结肠镜操作过程相关的影响腺瘤漏诊的独立因素包括：肠道准备、医生经验、退镜时间、成像方法和反转观察。根据Logistic模型所得上述各因素偏回归系数的相互关系,每个因素分别设定为0-3分不等,其中肠道准备充分3分,差0分；医生经验大于1000例次结肠镜检查2分,小于等于1000例次0分；退镜时间大于等于6分钟2分,小于6分钟并大于等于4分钟1分,小于4分钟0分；使用化学和或NBI染色检察1分,未使用0分；行升结肠和或直肠反转观察1分,未行0分；评分表的总分值为0-9分。在验证数据库中,线性回归分析发现评分表分值和AMR呈显著线性回归关系,回归系数为-0.869,P<0.001,校正R。为0.725。结论1.结肠镜检查过程中影响腺瘤检出和漏诊因素较多,包括患者自身因素、检查医生因素、结肠镜操作过程相关因素和可能存在的腺瘤的病理特征因素等,值得进一步研究；结肠镜检查医生充分认识这些潜在的影响因素,有利于提高结肠镜检查质量。2.肠道准备充分的条件下,为获得满意的腺瘤检出率,不同经验的医生在结肠镜检查时需要不同的退镜时间；对于肠道准备差的患者建议其需要及时复查结肠镜。通过规定个体化退镜时间来干预单次结肠镜检查对提高结肠镜检查质量可能有一定帮助。3.我们成功建立并验证了由影响腺瘤漏诊的结肠镜操作过程相关独立因素组成的单次结肠镜检查质量评分表。该评分表和腺瘤漏诊率显著相关,因此在一定程度上能够有效地评估单次结肠镜检查质量,但是,该表在能够用于临床实践并通过降低腺瘤漏诊,以减少或预防结直肠癌的发生率之前,仍需进一步独立验证。