如何做到抵抗衰老,延年益寿是人类发展历史上经久不衰的话题。机体的衰老可分为正常衰老和病理性衰老。在病理性衰老中,属于单碱基突变的罕见遗传病的早衰症（HGPS,Hutchinson-Gilford progeria syndrome）一直受到研究者的重点关注。早衰症的致病原因是位于人类一号染色体上负责编码细胞核核纤层蛋白的LMNA基因的编码区域的第1824位胞嘧啶突变为胸腺嘧啶。核纤层蛋白在维持细胞结构,有丝分裂,染色体凝集等方面发挥重要作用。LMNA（c.1824C>T）的突变会导致lamin A/C的m RNA发生错误剪切,引起毒性蛋白progerin的积累,最终诱发早衰症。另外,LMNA（c.357-2A>G）的突变会引起LMNA基因2号外显子缺失诱发扩张型心肌病（DCM,Dilated cardiomyopathy）。因为非人灵长动物与人类在遗传背景上具有高度的相似性,所以成功构建出非人灵长类动物疾病模型可以极大地推动人们对于遗传疾病致病机理与基因治疗的研究进程。作为CRISPR/Cas9（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9）系统的衍生物,单碱基编辑器由单切Cas9酶（nick Cas9,n Cas9）和脱氨酶组成。目前单碱基编辑器可分为两个大类,诱导胞嘧啶突变为胸腺嘧啶的胞嘧啶单碱基编辑器和诱导腺嘌呤突变为鸟嘌呤的腺嘌呤单碱基编辑器。与传统的利用同源重组引入碱基突变相比,单碱基编辑器具有易操作,效率高的优势。本研究前期通过显微注射的手段分别将胞嘧啶单碱基编辑系统和腺嘌呤单碱基编辑系统注射到食蟹猴胚胎,获得LMNA（c.1824C>T）的HGPS食蟹猴胚胎模型和LMNA（c.357-2A>G）的DCM食蟹猴胚胎模型,成功建立了非人灵长类胚胎靶向基因位点的单碱基编辑方法学。后期,通过移植经过BE4max编辑的食蟹猴胚胎,本研究成功获得了5只存在LMNA（c.1824C>T）突变的新生小猴。通过蛋白检测相关实验,本研究证实HGPS模型猴全身多组织表达早衰progerin蛋白。临床表型观察证实HGPS模型猴在刚出生时和临床早衰患儿一样并无异常,但随着时间推移,早衰症小猴逐渐表现出脱发,骨骼发育异常,生长发育滞后等临床病症。组织病理学分析证实了HGPS模型猴出现皮肤老化,脂肪代谢异常和动脉粥样硬化早期症状。转录组分析数据显示HGPS模型猴的上调差异基因主要集中在免疫应答及细胞因子与细胞因子受体相互作用通路。相较于已有的HGPS动物模型,本研究构建的HGPS模型猴更全面且较高水平地模拟了临床早衰症患儿。综上所述,本论文研究证实了单碱基编辑器在构建非人灵长类动物疾病模型上的可行性和安全性。并且,本研究构建出的HGPS模型猴将为后续早衰症的机制研究和治疗,以及正常衰老的机制研究提供强有力的平台。