本文研究了肿瘤生长过程中肿瘤组织内部的血管调控机理和在动物模型中肿瘤前转移微环境中的血管调控机理。肿瘤在生长到一定体积时会分泌各类促血管生长因子,诱发新生血管生成。我们研究发现肿瘤的新生血管会特异表达一种细胞表面核仁素(nucleolin),而在成熟的血管中则没有。血管内皮表面的核仁素可以促进内皮细胞的迁移和管腔状结构形成。这种细胞表面的核仁素是由细胞核中的核仁素穿梭到细胞膜上的。肿瘤分泌的血管内皮生长因子和细胞外基质可以将核仁素从核内大量动员到细胞表面,而血管内皮生长因子单独作用的效果不明显。核仁素在内皮细胞内转运的同时伴随着肌动蛋白纤维的形成和黏附斑的形成,这是细胞进入运动活化状态的一种标志。我们进一步筛选到了与核仁素相互作用的胞内蛋白非肌细胞肌球蛋白重链9,并且证明该蛋白介导了核仁素在细胞中的运动以及维持核仁素在细胞膜上的分布。肿瘤在为了生长需要而诱导新生血管的同时,也会为了下一步转移而调控宿主组织的血管系统,即前转移微环境中的血管调控。在动物肿瘤模型中,我们研究发现在前转移微环境形成的早期,肺做为转移偏好器官,其内部的血管系统的完整性开始降低,血管壁通透性提高。穿过血管壁是肿瘤细胞转移并进入组织的限速步骤。宿主器官血管壁通透性的增强有利于骨髓细胞的招募,也有利于肿瘤细胞从血液循环中侵出,从而帮助前转移微环境的形成和肿瘤转移的发生。我们通过基因芯片从荷瘤小鼠的肺中筛选出了一系列与前转移微环境有关的因子:基质源因子(Stromal derived factor)、胎盘生长因子(Placental growth factor)、血管生成素-2(Angiopoietin-2)、金属基质蛋白酶3和10(Matrix metalloproteinase 3、10)。血管生成素-2、金属基质蛋白酶3和10共同介导了前转移微环境的血管通透性的变化,从而促进基质源因子和胎盘生长因子对骨髓细胞的招募。前转移微环境中的血管调控有助于肿瘤转移,抑制这些前转移因子可以一定程度上抑制肿瘤的转移。进一步研究发现原发肿瘤的恶性程度与其调控前转移微环境血管通透性变化的能力正相关。而且TGF-β1和TNF-α这两个肿瘤相关因子也介入了这一调控过程。