优势结构(privileged structures)的概念在1988年被Evans等首次提出,它是指能够与多种受体结合的单一分子骨架(A single molecular framework able to provide ligands for diverse receptors)。2000年Patchett和Nargund进一步阐述了优势结构的概念：通过合理的结构修饰,能够与多种受体结合的分子骨架称为优势结构,它具有“似先导化合物”、“似药”等性质。优势结构的概念被提出以后,以优势结构为骨架快速构建小分子化合物库,然后通过活性筛选寻找先导化合物的理念,吸引了药物化学家的极大兴趣。本论文的工作主要是围绕噻吩并嘧啶类小分子库的合成方法学研究和多样性导向的化合物库设计、合成及其相关生物活性的评价来展开的。噻吩并嘧啶是典型的优势结构之一,许多生物活性化合物都含有噻吩并嘧啶结构单元。在本课题组前期对氯代嘧啶类化合物合成方法学研究的基础上,我们设计并合成了具有2-3个不同反应活性位点的噻吩并嘧啶砌块,作为构建该类小分子库的起始原料。基于多样性导向合成策略(DOS),通过亲核取代和Suzuki偶联反应,我们初步合成了一个含有130个化合物的噻吩并嘧啶小分子库1,并在蛋白激酶c-Met、腺苷受体A1R和PI3K等靶点上对这些化合物的生物活性进行了评价：1)c-Met:结果表明库1中的绝大部分化合物不是很好的c-Met抑制剂。2)A1R：化合物库1在腺苷受体A1R上初步发现了9个抑制率大于50%的阳性化合物,其中LXY-67是活性最好的化合物,在浓度是5μg/mL时,对腺苷受体A1R的抑制率为91.58%,在活性的基础上我们通过构效关系总结,合成了含有11个化合物的聚焦化合物库2,发现了活性优于LXY-67的化合物LXY-83,在浓度是5μg/mL时,其对腺苷受体A1R的抑制率为92.37%。3)PI3K：化合物库1在PI3K上初步发现5个抑制率大于50%的阳性化合物。