肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是常见恶性肿瘤之一,发病率居世界恶性肿瘤第五位^[1],病死率居第三位^[2]。在我国,据国家癌症中心公布的2018年全国最新癌症报告显示^[3]:肝癌发病率居恶性肿瘤发病率第四位,死亡率更是高居第二位。近年来,随着医疗条件不断改善和医学技术的进步,肝细胞癌的病理生理机制研究的不断深入,对该疾病的诊断和治疗已经有了很大进步,但患者预后仍有待于进一步提高。肝细胞癌复发转移率高、生存预后差的原因除了其本身恶性程度高之外,另一重要原因就是其极易侵犯门静脉并形成门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus,PVTT）,并沿血管形成肝内及肝外转移。文献^[4]报道PVTT发生率高达44.0%⁶2.2%。如果治疗不及时,患者自然生存期仅为2.7⁴.0个月^[5,6]。对于合并PVTT的肝细胞癌患者,目前世界上尚缺乏统一的治疗共识。以欧美为首的西方国家,对于合并门静脉癌栓患者的治疗态度较为保守,2018版以前的巴塞罗那指南将索拉非尼作为唯一推荐治疗方案,而2018版巴塞罗那指南^[7]仅仅将索拉非尼改为系统治疗。但包括我国在内的东亚国家则相对积极,逐步形成了以手术治疗为基础,术后辅以介入、消融、靶向治疗、化疗、放疗、免疫治疗、中医中药治疗等综合治疗的共识^[8]。目前手术切除仍是肝癌合并PVTT的首选或主要治疗方法。包括肿瘤切除及癌栓切除或者切开取栓术在内的外科手术能最大程度去除或控制肝癌原发病灶及门静脉癌栓,从而减轻肿瘤负担,降低相关并发症,改善肝功能,给患者带来获益。然而,手术过程中组织的挤压和肿瘤破裂可能造成新的肝内转移,导致肿瘤复发率较高,无瘤生存率较低,是肝切除术后患者总体生存期仍不令人满意的主要因素。另外,最近的研究结果^[9-12]表明,微血管浸润是导致没有大血管侵犯的单发性肝癌早期复发的另一个独立危险因素。研究^[13]显示肿瘤组织接受肝动脉和门静脉的双重血供,肿瘤中心由肝动脉供血,肿瘤周边及纤维包膜、包膜外浸润的癌组织、子病灶、门静脉癌栓等由门静脉供血。当肝动脉被栓塞剂栓塞后,肿瘤组织的血供相应减少^[14],肿瘤因缺血而坏死,同时癌栓相应缩小,但正常肝脏组织的血供却不会受到影响。故术后辅以肝动脉DSA+必要时灌注化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）有助于早期发现肝内残余或新发病灶,及早灭活残留癌细胞,阻断瘤体组织的血液供应,从而降低术后复发转移率及死亡率^[15,16]。肿瘤周边组织是肿瘤生长最为活跃的部分。单纯行肝动脉灌注化疗栓塞只是阻断了肝动脉血供,且由于肝动脉被栓塞,门静脉血流量代偿性增加,门静脉血通过吻合支成为肿瘤的主要血供。因此,肝动脉化疗栓塞联合门静脉灌注化疗（portal vein chemotherapy,PVC）,不仅能达到阻断肝癌血供,使癌灶缺血坏死的目的,还能最大程度地杀伤门静脉内可能残存的少量肿瘤病灶或癌细胞,降低癌细胞经门静脉系统播散的几率^[17-19]。经门静脉泵化疗作为一种重要的术后辅助治疗方式,在预防复发转移及延长总体生存期方面有其独特的优势。本课题组前期研究^[20-23]发现,肝细胞癌患者根治性切除术后辅以门静脉化疗,能够有效降低术后复发率,延长生存时间。采用经皮下埋置式门静脉化疗泵,具有创伤较小,全身副反应轻,操作方便,护理简单等特点,冲管或化疗可在社区医院完成。患者依从性、耐受性良好,可作为临床治疗的较好选择。相关研究提示术后辅以肝动脉化疗栓塞或者门静脉化疗可以降低术后复发和转移,然而多数研究都是单中心小样本研究,具体化疗栓塞方式及化疗药物选择并未形成统一共识。因此,本研究通过回顾我科肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的临床及随访资料,探讨了肝切除术后辅以肝动脉化疗栓塞联合门静脉化疗治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的疗效及安全性,希望所得结果能为临床治疗提供参考。研究目的1、探究门静脉化疗泵置入及门静脉化疗在肝细胞癌患者治疗中的安全性。2、探究肝切除术后肝动脉化疗栓塞联合门静脉化疗对肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的疗效,并对影响预后的相关因素进行统计学分析,从而为临床治疗方案的制定提供参考。研究方法1、采用回顾性病例对照研究方法,收集我科2010年1月至2016年1月收治的肝细胞癌患者共1980例,从中选取肝切除术中放置门静脉化疗泵并且临床资料完整的肝癌患者84例作为实验组（A）,同期术中未放置门静脉化疗泵并且临床资料完整的75例患者作为对照组（B）,总共159例患者纳入本课题研究。实验组（A）为肝切除术中放置门静脉化疗泵,术后行TACE并门静脉化疗的患者;对照组（B）为肝切除术后单纯行TACE或系统化疗或口服索拉非尼等其他全身治疗的患者。比较两组患者术中出血量及围术期情况（术后住院日、伤口愈合时间）、短期并发症情况（消化道反应、腹腔出血、腹腔感染、胆漏、顽固性腹水、肝功能衰竭）以及分析实验组（A）患者长期并发症情况（药物外渗、导管堵塞、导管脱出、附壁血栓）等,探究通过门静脉化疗泵行门静脉化疗在肝癌治疗中的安全性。2、采用回顾性病例对照研究方法,收集我科2010年1月至2016年1月收治的肝细胞癌并且临床资料完整的患者共1980例,从第一部分实验组（A）84例术中放置门静脉化疗泵患者中筛取门静脉癌栓的HCC患者64例作为实验组（C）,另筛取55例HCC合并门静脉癌栓术中未放置化疗泵患者作为对照组（D）,共119例患者纳入本部分课题研究。实验组（C）:肝切除术后行TACE联合PVC;对照组（D）:肝切除术后单纯TACE辅助治疗。根据癌栓分型,将实验组（C）及对照组（D）共119例患者进行分层分析:30例Ⅰ型癌栓患者分为实验组（E）12例及对照组（F）18例;54例Ⅱ型癌栓患者分为实验组（G）35例及对照组（H）19例;35例Ⅲ型癌栓患者分为实验组（I）17例及对照组（J）18例。观察指标:1、实验组及对照组中位无瘤生存期及总生存期;2、实验组及对照组术后半年、1年、2年及3年无瘤生存率及总生存率。比较实验组及对照组患者上述指标的差异并对影响患者预后的因素进行单因素及多因素分析,得出影响患者生存预后的独立危险因素。研究结果1、实验组（A）及对照组（B）患者的术中出血及术后住院日、伤口愈合时间分别为810.0±710.9ml VS 820.9±630.5ml（t=-0.102,P=0.919）、10.7±3.6天VS 12.0±6.1天（t=-1.575,P=0.118）、13.2±2.6天VS 15.1±10.2天（t=-1.664,P=0.098）,两组间差异无统计学意义（P>0.05）。2、实验组（A）及对照组（B）患者的短期并发症及不良反应发生率分别为:消化道反应7.1%VS 17.3%（?²=3.911,P=0.048）、腹腔出血1.2%VS 2.7%（?²=0.010,P=0.921）、腹腔感染3.6%VS 2.7%（?²=0.000,P=1.000）、胆漏4.8%VS 2.7%（?²=0.076,P=0.783）、顽固性腹水9.5%VS 8.0%（?²=0.115,P=0.735）、肝功能衰竭2.4%VS 4.0%（?²=0.017,P=0.898）。其中消化道反应,实验组（A）发生率低于对照组（B）,差异有统计学意义。其余各项并发症发生率,两组间差异无统计学意义。3、实验组（A）远期并发症发生率分别为:药物外渗3.6%、导管堵塞4.8%、导管脱出1.2%、皮下感染1.2%、门静脉附壁血栓1.2%。4、实验组（C）及对照组（D）患者中位无瘤生存期分别为13.3月VS 6.8月（?²=8.375,P=0.004）,实验组（C）及对照组（D）患者术后半年、1年、2年、3年无瘤生存率分别为:71.9%VS 52.9%（?²=5.516,P=0.019）、57.5%VS 26.7%（?²=12.232,P=0.000）、16.4%VS 8.2%（?²=7.576,P=0.006）、6.9%VS 2.1%（?²=8.026,P=0.005）,实验组（C）中位无瘤生存期及术后半年、1年、2年、3年无瘤生存率均优于对照组（D）,差异有统计学意义。5、实验组（C）及对照组（D）患者中位生存期分别为19.5月VS 12.5月（?²=11.690,P=0.001）,实验组（C）及对照组（D）患者半年、1年、2年、3年生存率分别为:90.5%VS 89.1%（?²=0.051,P=0.822）、69.5%VS 50.4%（?²=3.761,P=0.052）、39.9%VS12.1%（?²=11.807,P=0.001）、22.4%VS 8.1%（?²=10.338,P=0.001）,实验组（C）中位生存期及术后2年、3年生存率优于对照组（D）,差异有统计学意义,而术后半年及1年生存率差异无统计学意义。6、对于Ⅰ型癌栓患者,实验组（E）及对照组（F）患者中位无瘤生存期分别为24.0月VS 13.5月（?²=4.170,P=0.041）,两组患者半年、1年、2年、3年无瘤生存率分别为:91.7%VS 64.9%（?²=2.584,P=0.108）、75.0%VS 51.9%（?²=1.715,P=0.190）、50.0%VS26.0%（?²=2.347,P=0.126）、33.3%VS 6.5%（?²=3.760,P=0.052）,实验组（E）中位无瘤生存期高于对照组（F）,差异有统计学意义。两组患者术后半年、1年、2年、3年无瘤生存率差异均无统计学意义。两组患者中位生存期分别为40.0月VS 20.0月（?²=7.999,P=0.005）,术后半年、1年、2年、3年生存率分别为:100.0%VS 88.9%（?²=1.258,P=0.262）、90.9%VS 58.7%（?²=3.552,P=0.059）、80.8%VS 26.1%（?²=7.281,P=0.007）、60.6%VS 19.6%（?²=6.888,P=0.009）,实验组（E）中位生存期及术后2年、3年生存率优于对照组（F）,差异有统计学意义,而术后半年及1年生存率差异无统计学意义。7、对于Ⅱ型癌栓患者,实验组（G）及对照组（H）患者中位无瘤生存期分别为13.6月VS 6.8月（?²=14.630,P=0.000）,两组患者半年、1年、2年、3年无瘤生存率分别为:85.7%VS 52.6%（?²=8.542,P=0.003）、73.9%VS 12.0%（?²=23.284,P=0.000）、12.3%VS0%（?²=14.630,P=0.000）、0%VS 0%,实验组（G）中位无瘤生存期及术后半年、1年、2年无瘤生存率均优于对照组（H）,差异有统计学意义。两组患者中位生存期分别为21.7月VS 12.0月（?²=7.764,P=0.005）,术后半年、1年、2年、3年生存率分别为:100.0%VS 100.0%、85.7%VS 44.6%（?²=10.322,P=0.001）、46.1%VS 11.1%（?²=10.896,P=0.001）、19.7%VS 5.6%（?²=8.745,P=0.003）,实验组（G）中位生存期及术后1年、2年、3年生存率均优于对照组（H）,差异有统计学意义。术后半年生存率相同,皆为100%。8、对于Ⅲ型癌栓患者,实验组（I）及对照组（J）患者中位无瘤生存期分别为5.0月VS 5.9月（?²=0.001,P=0.973）,两组患者半年、1年、2年、3年无瘤生存率分别为:29.4%VS 41.2%（?²=0.330,P=0.566）、11.8%VS 17.6%（?²=0.133,P=0.715）、0%vs0%、0%vs0%,两组中位无瘤生存期及术后半年、1年、2年、3年无瘤生存率差异均无统计学意义。两组患者中位生存期分别为6.5月VS 10.5月（?²=0.078,P=0.781）,两组患者术后半年、1年、2年、3年生存率分别为:64.7%VS 77.8%（?²=0.713,P=0.399）、20.2%VS 48.9%（?²=3.089,P=0.079）、0%VS 0%、0%VS 0%,两组中位生存期及术后半年、1年、2年、3年生存率差异均无统计学意义。9、经单因素及多因素分析,影响肝细胞癌合并门静脉癌栓患者预后的因素为AFP水平、肿瘤大小、癌栓分型、术后化疗方式,其中AFP≤400 ng/mL、肿瘤直径≤10cm、Ⅰ、Ⅱ型癌栓、术后辅助肝动脉化疗栓塞联合门静脉化疗的患者预后相对较好。研究结论1、肝切除术后联合门静脉化疗泵置入,安全性较好,不增加手术风险,术后并发症少,是安全可行的治疗方式。2、肝癌合并门静脉癌栓患者,肝切除术后肝动脉化疗栓塞联合门静脉化疗相对于术后单纯肝动脉化疗栓塞,能降低患者术后复发率,提高生存率。Ⅰ、Ⅱ型门静脉癌栓患者是放置门静脉化疗泵的最佳适宜人群。3、AFP水平、肿瘤大小、癌栓分型以及术后治疗方式是影响肝细胞癌合并门静脉癌栓患者生存预后的因素。