重度抑郁症(Major Depressive Disorder,MDD)是一种非常复杂和常见的精神疾病。MDD不仅严重影响患者的心理社会功能和生活质量,而且给家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。研究表明MDD是遗传因素与其他因素相互作用的结果,其中遗传因素贡献率大约为40%。因此,研究MDD的遗传因素,不仅有助于深入理解该疾病的分子机制,而且也可为MDD的准确诊断和治疗提供依据。目前,通过与MDD相关的各种遗传研究,如MDD的遗传因素分析、MDD的药物遗传学研究、MDD与精神分裂症(Schizophrenia,SCZ)等其他精神障碍的遗传关系研究等,已经积累了很多与MDD遗传特性相关的数据。但是,我们对MDD的分子机制的了解仍然有限。如何基于这些遗传数据,分析其潜在的生物学功能并探索MDD的分子机制,仍然是MDD研究中面临的难题。同时,现有研究中广泛采用的以单个或少数分子为对象的研究模式在MDD这样的复杂疾病研究中具有很大的局限性,需要我们从更系统全面的层面探索其致病的分子机制。因此,本文基于MDD相关的遗传研究数据,应用多种生物信息学工具、统计学及图论等模型,从不同层面对MDD进行系统的分析,以探究这些遗传数据潜在的生物学功能,发现MDD的分子机制及与SCZ之间分子层面的关联,理解目前抗抑郁药物治疗效果有限的可能原因及抗抑郁药物反应存在个体差异的原因。同时,在此基础上对抗抑郁药物重定位进行分析,筛选可能用于治疗SCZ的抗抑郁药物。本文首先基于分子的生物学功能分析,探究422个MDD相关基因涉及的生物学通路,发现与神经系统、药物成瘾、免疫系统、内分泌、代谢、细胞功能调节等相关的通路在MDD的发生发展过程中具有重要作用。根据这些通路间的关系,它们可以大致分为三个模块,分别与免疫系统、细胞功能调节以及神经系统、内分泌系统和代谢相关。这表明MDD分子机制非常复杂,是多个相互影响的生物学过程共同作用的结果,一种或多种通路异常可能会导致其他通路或功能的障碍,并最终导致MDD的发生发展。此外,鉴于MDD和SCZ存在共患病状态,通过生物学功能和网络分析,我们发现331个SCZ相关基因涉及的生物学通路主要与神经系统、药物成瘾、免疫系统、细胞功能调节、癌症、代谢和内分泌等相关。通路关系分析表明,这些通路间大致形成三个模块,分别与免疫系统、信号转导以及神经系统、药物成瘾、内分泌系统等相关。另外,利用节点加权施泰纳最小树算法从蛋白质互作网络(Protein-Protein Interaction Network,PPIN)中构建SCZ特异蛋白子网络,以此预测了可能与SCZ相关的潜在风险基因,如PPP1CC、DLG2和HSPA5等。同时,我们的结果表明与神经系统、感染与免疫系统、细胞功能调节和内分泌等相关通路在MDD、SCZ共病机制中扮演重要角色。这些共同的生物学通路,可能是导致两种疾病共病的原因及生物学基础。抗抑郁药物是减缓或治疗MDD的主要方式之一。然而,现有的抗抑郁药物在治疗MDD时疗效有限,并且大部分患者在治疗期间对抗抑郁药物反应不充分或存在个体差异。针对抗抑郁药物的这种治疗现状,我们分别从抗抑郁药物和患者的遗传因素两方面进行分析。首先,对于抗抑郁药物,我们计算了MDD相关基因和抗抑郁药物靶基因在PPIN中的网络拓扑量值及分布距离,发现抗抑郁药物靶基因具有较小的平均节点度和节点度分布,而且两者在PPIN中的关系并不密切。另外,MDD相关基因和抗抑郁药物靶基因中的共同基因对应的生物学功能主要与神经系统功能相关,而MDD的发病过程与包括神经系统在内的多个系统的相互作用密切相关,这可能是抗抑郁药物治疗效果有限的原因。另外,为探究抗抑郁药物反应存在个体差异的原因,我们收集了与抗抑郁药物反应显著相关的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)数据,通过功能分析发现13个非同义替换SNPs(nonsynonymous SNPs,ns SNPs)中的rs1065852、rs3810651和rs117986340导致的氨基酸替换可能会影响相应蛋白的结构和功能,特别是rs1065852会引起与抗抑郁药物代谢密切相关的CYP2D6中P34S替换。随后针对CYP2D6的原始和突变蛋白结构的分子动力学(Molecular Dynamics,MD)模拟表明,与天然的CYP2D6结构相比,突变蛋白的F-G loop的灵活性降低了,F-G loop作为底物的通道入口组成部分,可能通过阻碍底物的识别和获取而导致酶活性的降低。这一发现可能有助于我们理解为什么CYP2D6中P34S(rs1065852)替换的脯氨酸(P)在治疗MDD时比丝氨酸(S)更有利,为开发新的抗抑郁药物和MDD的个性化医疗提供理论依据。最后,基于MDD与SCZ的共病机制研究结果,我们提出了一种基于PPIN和通路的药物重定位方法来筛选可能用于治疗SCZ的抗抑郁药物。首先,基于PPIN我们评估了每种抗抑郁药物与已知通路之间的关系,以识别与每种抗抑郁药物显著相关的通路。然后,将SCZ相关基因的生物学功能分析识别的与SCZ显著相关的生物学通路,与每种抗抑郁药物相关的通路比较,并通过超几何分布检验来筛选潜在的可用于治疗SCZ的抗抑郁药物。最后,我们的方法识别了7种可能用于治疗SCZ的抗抑郁药物,每一种抗抑郁药物都有一些基于文献的证据表明其在治疗SCZ方面的潜在益处。总之,本文对MDD相关的遗传数据潜在的生物学功能系统的分析与比较,为探究MDD、SCZ的分子机制及其共病机制提供了理论基础,也为MDD和SCZ的药物开发和治疗提供了有价值的参考。同时,也为理解目前抗抑郁药物治疗效果有限的可能原因及抗抑郁药物存在个体反应差异的原因提供了线索。最后,基于以上分析结果,我们提出的抗抑郁药物重定位方法,不仅提高了抗抑郁药物的利用价值,也为SCZ的治疗提供了潜在的药物候选。另外,我们的分析方法对理解此类疾病的发生发展机制,疾病间共病机制以及其他具有共病基础疾病的候选药物筛选具有重要价值。