绿原酸-栀子苷组合调控非酒精性脂肪性肝病剂量配比优化研究

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目的:本研究通过运用数学模型均匀设计法,观察中药有效成分绿原酸、栀子苷配伍使用对高脂饮食诱导非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠模型所产生的药理效应。并从多角度指标分析绿原酸、栀子苷对NAFLD脂质代谢紊乱、肝脏炎症损伤病理状态的影响,筛选出绿原酸-栀子苷组合抗NAFLD的最优剂量配比,探索中药复方治疗NAFLD的药效基础。  方法:1、均匀设计筛选实验:55只雄性Wistar大鼠,随机分为正常组、造模组。正常组普通饲料喂养,造模组采用改良高脂饲料饮食8周诱导NAFLD大鼠模型。造模组自第5周开始随机分为模型组和6组药物组。药物组以绿原酸、栀子苷作为考察因子,选用U6(64)均匀表进行组方设计,所得6组绿原酸-栀子苷组合水平为各药组所对应100g大鼠每日给药量。4周用药结束后,观察记录各组大鼠一般情况(体重、肝湿重、脂肪重量、肝指数),并检测脂质代谢(肝组织TG、血清CHO、LDL-C、HDL-C)、炎症损伤(血清ALT、AST)等相关指标。采用多元逐步回归方法分析针对不同指标的效应成分,筛选出抗NAFLD的绿原酸-栀子苷组合最优剂量配比。  2、验证实验:根据筛选实验综合分析所得绿原酸-栀子苷最优配比组合,并设正常组、模型组、绿原酸组、栀子苷组、血脂康组、绿原酸-栀子苷最佳剂量配比组进行对比,再次使用上述方法造模,以验证观察实验结果,观察指标同筛选实验。  结果:1、均匀设计筛选实验:模型组大鼠体重、肝湿重、脂肪重量、肝指数、肝组织TG、血清CHO、LDL-C、ALT、AST均较正常组大鼠升高,血清HDL-C较正常组降低(P<0.05),提示高脂饮食诱导NAFLD模型成功。药物组各指标较模型组有不同程度改善,经优化指标综合分析筛选得出最佳剂量配比为绿原酸、栀子苷各90mg。  2、验证实验:与模型组比较,绿原酸-栀子苷最优剂量配比组可显著降低NAFLD大鼠模型肝组织TG、血清CHO、LDL-C水平,升高血清HDL-C水平,降低血清ALT、AST活性,改善NAS活动积分(P<0.05)。与其它治疗组比较,最优剂量配比组肝组织病理学结果优于绿原酸组、栀子苷组与血脂康组;降低模型体重、脂肪重量优于绿原酸组、血脂康组;降低肝指数优于栀子苷组;降低血清CHO水平优于血脂康组;降低血清ALT活性优于绿原酸组;NAS积分明显低于绿原酸组(P<0.05);  结论:1、通过改良后的高脂饮食,可以成功诱导NAFLD大鼠模型。  2、运用数学模型均匀设计法可以较准确地优化中药复方中两个以上有效成分的剂量配比。  3、中药有效成分绿原酸、栀子苷配伍使用具有降低肝组织TG、血清CHO、LDL-C水平,降低血清ALT、AST活性,提高血清HDL-C水平的药理效应,两种中药有效成分在调节以上指标中具有明显的交互效应,其最优剂量配比为绿原酸、栀子苷各90mg。  4、经均匀设计法筛选出的绿原酸-栀子苷组合最优剂量配比,能有效地改善高脂饮食诱导NAFLD大鼠模型脂质代谢异常和炎症损伤的病理状态,其综合药理学效应较单独应用同等剂量绿原酸组、栀子苷与常规剂量的血脂康更为明显。
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