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五味子科(Schisandraceae)隶属于木兰目(Magnoliales),包括五味子属(Schisandra)和南五味子属(Kadsura)两个属,全世界共有60余种,我国有31种5变种。在我国,该科有20多种植物在民间作药用。五味子属下的五味子Schisandrachinensis和华中五味子S.sphenanthera为中国药典收载,以果实入药,分别称为“五味子”和“南五味子”。南五味子属植物常以根和藤茎入药,因多呈红色,俗称血藤,具有祛风止痛、行气活血的功效,主治风湿性关节炎、跌打损伤、刀伤、胃痛、胃炎、肠炎疝气和痛经等。内南五味子Kadsura interior和毛南五味子K.induta等的藤茎在民间常作为鸡血藤的代用品。五味子科植物的主要化学成分是木脂素和三萜类化合物。研究表明,五味子科木脂素具有广泛的药理活性,如五味子酚具有抗氧化、PAF拮抗和抗乙肝病毒(HBV)的作用。为了在五味子科植物中寻找更多的活性成分,并且为该科的已知活性成分的新药开发提供依据,我们不但进行了植物化学成分的研究,同时也探索了活性单体的动物体内行为。因此,本文包括两部分内容:
一、五味子酚的药物动力学及体内代谢研究
五味子酚(Schisanhenol,Sal,1),又名(+)-戈米辛K3((+)-Gomisin K3),是在多种五味子科植物中提取分离得到的一种联苯环辛烯类木脂素。药理研究表明,1具有抗氧化作用,可抑制多种化学诱导引起的细胞损伤,同时1在体外对由ADP和PAF引起的血小板聚集有抑制作用,是一个治疗缺血性脑中风的潜在药物。基于此,我们对1进行了动物体内代谢产物及药物动力学研究,以便搞清其在动物的体内行为。为新药临床前研究提供扎实的理论基础。
我们建立测定大鼠血浆中1浓度的HPLC方法,并对1在大鼠体内的药动学特征进行研究。给药后血浆样品经甲醇沉淀及乙醚萃取后,用HPLC-DAD进行测定分析。色谱柱为Eclipse XDB-C18 Agilent(5μm,250 mm×4.6 mm),流动相为乙腈-水(65:35),检测波长254 nm。1的血药浓度在0.1～2.5μg·mL-1范围内线性关系良好(r2=0.999),最低检测限为10 ng·mL-1,在3个浓度水平下,方法的回收率为88％～110％,日间和日内误差小于15％,符合生物样品分析要求。大鼠股静脉注射18 mg·kg-1后,血药浓度.时间曲线呈二室模型。主要药动学参数T1/2α,T1/2β,V,AUC分别为0.22±0.11 h,1.19±0.22 h,12.81±2.91 L·kg-1,1.32±0.19(μg·mL-1)*h。大鼠灌胃134 mg·kg-1后,同样符合二室模型。主要药动学参数Gmax,Tpeak,AUC分别为0.93μg·mL-1,0.43 h和15.93(μg·mL-1)*h。药物浓度-时间曲线出现双峰,提示可能形成肝肠循环。
同时,我们进行了1在大鼠体内的代谢研究,从口服1(20 mg溶于2.2ml45.5％乙醇溶液)的大鼠粪便中分离纯化出两个1的主要代谢产物五味子醌甲(Schisanhenone A)(2)和五味子醌乙(Schisanhenone B)(3),均为新化合物,2和3都是1的Ⅰ相氧化代谢物,其中3是2的O-脱甲基的次级代谢产物。2和3所具有的对醌结构在以往的五味子木脂素体内外代谢研究中均未见报道。
二、毛南五味子的化学成分研究
木脂素和三萜是五味子科植物的主要活性成分,研究表明该科植物的木脂素类成分具有广泛的生物活性,包括抗肿瘤、PAF(血小板活化因子)拮抗、钙拮抗、抗氧化、抑制中枢神经和改善记忆等作用；三萜类成分则具有抗艾滋病毒(HIV)和抗肿瘤活性。近年来的研究发现,五味子科植物中的多种木脂素和三萜类成分具有显著的抗HIV和抗乙肝病毒(HBV)作用。
为从五味子科植物中寻找新的活性成分,对毛南五味子K.induta藤茎的化学成分进行了研究,从乙醇提取物的乙醚萃取物中共分离鉴定了9个化合物,其中1个为新化合物,4个化合物为首次从本植物中分离得到。木脂素类成分包括毛南五味子辛素(kadsurindutin H)(F114-20-1)、毛南五味子甲素(kadsurindutin A)(F114-20-2)、毛南五味子乙素(kadsurindutin B)(F114-20-3)、南木脂素L(kadsulignan L)(F89)和菲律宾南五味子乙素(kadsuphilin B)(F136-11—46)。三萜类成分为安五酸(anwuweizonic acid)(F79),表安五酸(epianwuweizic acid)(F119)和(24Z)-3-oxo-12α-hydroxylanosta-8,24-dien-26-oic acid(F126-49)。还分离得到一个脂肪酸酯类化合物,1-硬脂酸甘油酯(glycery1-ocatadecanoate)。毛南五味子辛素为新化合物。
本文首次对活性成分五味子酚进行的动物体内代谢产物和药动学研究,为其作为新药的研究开发提供早期依据；同时,对毛南五味子藤茎化学成分的进一步发掘,为五味子科植物的开发利用和新药源的寻找提供一定参考价值。