【摘 要】
：
目的:紫杉醇是现下临床应用非常广泛的一种广谱抗癌药物,已上市的制剂均为注射剂,用药不够方便、安全,且存在严重的静脉注射副反应。因紫杉醇水溶性差且为P-糖蛋白底物,口服生物利用度极低,极大限制了临床应用的进一步发展。目前国内尚未有紫杉醇口服制剂上市,已开展注册申报的仅有紫杉醇胶囊Oraxol和紫杉醇口服溶液DHP107。前者在动物体内生物利用度达54.255%,但采用专利P-糖蛋白抑制剂,具有一定的
论文部分内容阅读
目的:紫杉醇是现下临床应用非常广泛的一种广谱抗癌药物,已上市的制剂均为注射剂,用药不够方便、安全,且存在严重的静脉注射副反应。因紫杉醇水溶性差且为P-糖蛋白底物,口服生物利用度极低,极大限制了临床应用的进一步发展。目前国内尚未有紫杉醇口服制剂上市,已开展注册申报的仅有紫杉醇胶囊Oraxol和紫杉醇口服溶液DHP107。前者在动物体内生物利用度达54.255%,但采用专利P-糖蛋白抑制剂,具有一定的技术壁垒。后者虽已在韩国上市,但其在动物体内的生物利用度仅有23%。紫杉醇的广泛临床应用,仅靠两种紫杉醇口服制剂难以满足患者用药可及性。因此开发一种能显著提高生物利用度且能有效规避技术壁垒的紫杉醇口服给药体系,为临床应用提供更多选择,显得十分必要。本研究以建立一种可有效提高生物利用度的紫杉醇口服给药体系为主要目的,以自微乳化药物递送系统增溶紫杉醇,筛选、优化处方。以此体系为研究对象,进行外观表征及稳定性研究、体内外药学行为及机制研究,以期获得一种比现有紫杉醇口服制剂具有更高生物利用度及应用前景的新型紫杉醇自微乳口服给药体系。方法:1.紫杉醇自微乳口服给药体系的建立及优化探究紫杉醇原料药的亲水、亲脂相关特性,再通过紫杉醇在各辅料中的溶解度、乳化剂与油相的配伍情况、伪三元相图、响应面及稳定剂筛选确定自微乳体系的处方组成。2.紫杉醇自微乳口服给药体系的特性研究及稳定性评价通过外观、粒径大小及分布情况、差示扫描量热及傅里叶红外扫描技术对紫杉醇自微乳体系的相关特性进行研究。通过影响因素试验（高温、高湿及强光照射试验）、加速试验和长期试验对紫杉醇自微乳体系的稳定性进行评价。3.紫杉醇自微乳口服给药体系的体外药学行为初探通过在体外模拟胃肠道的不同生理p H及消化酶环境,探究紫杉醇自微乳体系和紫杉醇原料药体系在生物体胃肠道中的具体情况。4.紫杉醇自微乳口服给药体系的体内药学行为初探通过比较紫杉醇自微乳口服给药体系、紫杉醇原料药口服给药体系和上市紫杉醇注射液泰素在大鼠、小鼠体内的药时曲线,计算生物利用度。5.紫杉醇自微乳口服给药体系的吸收机制初步探究通过大鼠在体胃灌注试验、在体肠灌流试验、离体肠外翻试验及小鼠淋巴抑制试验初步探究紫杉醇自微乳体系促进吸收、提高口服生物利用度的作用机制。结果:1.紫杉醇原料药水溶性差但亲脂性好,属于生物药剂学分类第Ⅳ类,提示制成自微乳制剂可能增溶药物、促进吸收。多次筛选后得最优处方为紫杉醇:RH-40:PR-214:正丁醇:GTCC:P-303=1:28:28:28:9:6,对其取代号名称为YLP214。2.YLP214在室温下呈澄清透亮的液体状态。粒径及分布结果表明样品纳米乳、分布范围窄且分布均匀。差示扫描量热、红外扫描等检测表明紫杉醇药物分子被包载于自微乳体系内,而非简单的物理混合状态。稳定性试验结果提示,YLP214应于4℃环境下避光保存,与DHP107制剂一致。3.YLP214在胃肠道不同p H生理环境中,约85%紫杉醇原料药经48小时模拟体内环境后仍可被紧密包裹在自微乳内部,而不会恢复不溶的药物分子状态。体外消化试验表明即使YLP214可被脂肪酶大量消化破坏,但约80%的紫杉醇原料药仍可以胶束、混合胶束、囊泡和乳滴等各种形式被增溶,有利于促进吸收。4.在SD大鼠体内,YLP214与上市紫杉醇注射液泰素相比的绝对生物利用度达64.29%。在KM小鼠体内YLP214与泰素相比的绝对生物利用度达66.66%,显著高于韩国口服制剂DHP107（生物利用度约为23%）。5.大鼠在体胃灌注及肠灌流试验表明,YLP214较原料药体系,能有效提高紫杉醇在胃肠道的吸收,尤其能促进回肠及结肠段的吸收。结肠外翻实验表明,YLP214能有效躲避或抑制P-糖蛋白对紫杉醇的外排作用。淋巴抑制试验表明,YLP214能促进药物淋巴转运,可能是有效提高紫杉醇口服生物利用度的重要途径。结论:针对紫杉醇口服制剂开发困难的特点和已申报制剂的缺陷,为满足患者的用药可及性,本文以自微乳化药物递送系统增溶紫杉醇,筛选优化处方,成功建立一种可显著促进吸收、稳定性良好的紫杉醇自微乳口服给药体系YLP214。该体系有效规避了胶囊Oraxol和口服液DHP107的技术壁垒,显著提高了口服生物利用度。以注射用泰素为对照,大鼠体内绝对生物利用度达64.29%,是Oraxol的1.19倍;小鼠生物利用度达66.66%,是DHP107的2.90倍,展现出良好的临床应用前景。
其他文献
高寒草甸是青藏高原各类草地类型中最为重要的组成部分,约占青藏高原草地面积的54%。然而,在气候变化、放牧活动和人类经济活动的共同影响下,高寒草甸生态系统生产力下降、生物多样性丧失、土壤退化,严重影响了其生态服务功能。了解高寒草甸植物如何应对非生物胁迫,对我们认识全球气候变化带来的影响及科学管理高寒草甸具有重要的意义。植物表型可塑性是指同一个基因型对不同环境响应产生不同表型特征的特性,它被认为是有机
进入新世纪以来,随着科学技术的飞速发展,航空航天、信息工程和人工智能等领域对新型功能材料的需求日益增长,这使得人们对新材料的性能要求也越来越高,因此开发和研制新型功能材料迫在眉睫。然而在新型功能材料的研发生产中不可避免的要使用到能源,现如今能源的主要来源是石化燃料的燃烧,但是石化燃料的大量燃烧已经引发了各种各样的环境问题。因此寻找高效率且对环境无害的可持续发展能源也是我们这一代人的目标。Heusl
马铃薯（Solanum tuberosum L.）是世界第四大粮食作物,在保障粮食安全和促进经济发展方面有重要作用,马铃薯消费需求由传统模式现正往采后加工业发展（如薯条,薯片）。为了延长加工周期以及常温贮藏导致的块茎发芽、失水皱缩和病害传播等损失,马铃薯块茎通常低温贮藏。然而,块茎低温贮藏（﹤10℃）导致淀粉-糖代谢失衡,加速淀粉和蔗糖降解为还原糖,出现“低温糖化”现象。高温加工过程中还原糖会与自
碳点（CDs）、石墨烯量子点（GQDs）与贵金属纳米粒子在光/电催化、生物成像、光电器件、疾病诊疗等众多领域均有优异的性质:高催化性能、良好的生物相容性、出色的光稳定性、良好的光热效应等,得到广泛的研究和关注。将这两种材料用化学键紧密结合在一起,充分发挥二者各自的优势,并因此而衍生出全新的性能和应用是本论文的研究重点。本论文首次研究了GQDs/Au纳米复合物的绿色快速制备方法,初步探究了其反应机理
辛弗林（synephrine）,是一种存在于芸香科柑橘属植物中的生物碱,其结构与肾上腺素及麻黄碱相似且具有类似的生物活性。辛弗林主要表现为肾上腺素α受体兴奋剂作用,对心脏β受体也有一定的兴奋作用,能促进血管收缩、提高心血输出量、升高血压、扩张支气管和气管;能促进新陈代谢、燃烧脂肪,从而具有减肥功效。中医临床上,辛弗林主要用于治疗支气管哮喘及低血压、虚脱、休克、体位性低血压,以及治疗食积不化、化痰除
过度使用化石燃料造成的能源危机和环境污染阻碍了经济社会的可持续发展,开发可再生的清洁能源代替化石燃料是解决这两大问题的关键。氢能具有燃烧和制备过程无碳排放、良好的环境兼容性、来源及应用广泛、能量密度高、储量丰富等突出优势,被广泛认为是化石燃料未来的替代能源之一,引起了研究者的广泛关注。电催化裂解水（overall water splitting,OWS）由阳极的析氧反应（oxygen evolut
斜入射光反射差（Oblique-incidence reflectivity difference,简写OIRD）技术是近二十年来发展起来的一种基于反射光中s和p成分的变化进行非标记、无损伤、实时在线探测表面/界面变化的新方法。OIRD技术最初用于原位实时探测固/气界面过程如金属表面的原子/分子吸脱附与扩散和氧化物薄膜外延生长。最近,OIRD技术被移植到固/液界面分析,用于实时无标记研究生物分子结
随着互联网快速发展,互联移动终端普及非常之快。近些年,智能手机越来越功能化,以至于它的利用也不仅局限于日常生活的使用,科研工作者还开发了多种基于智能手机的便携化检测设备。这无疑推动了基于智能手机在POCT（point-of-care test,POCT）分析的发展。这种便携式设备的开发主要依赖于以下几个因素。第一,相对于传统的实验室器材,智能手机体积小重量轻而且被广泛拥有。第二,手机集成的相机、光
随着全球人口的快速增长,粮食的生产和安全储存成为国际各界共同面临和关注的重大问题之一。在一些类型的储粮开始变质时,会产生大量的腐生和致病丝状真菌——黄曲霉菌,黄曲霉菌在新陈代谢的过程中会产生活性氧氮等生物小分子,一氧化氮是其中较为典型的一种,故可以利用实时监测一氧化氮的浓度变化来评估粮食的储藏状态。然而,一氧化氮（NO）容易被快速氧化,生物半衰期短（6 s）,而粮食变质初期NO的浓度很低,这使通过
日益严重的能源危机和恶劣的环境问题迫使人类寻找可代替化石燃料的清洁能源。太阳能、风能等这些都属于可再生清洁能源,然而它们中的大多数都遭受到间歇性或区域性的限制。为了避免这些问题,可利用这些不稳定的清洁能源制氢,从而使不稳定的能源转化为稳定的氢能。并且氢能因其高热值,且燃烧后产物只有水等特点而备受关注。在诸多制氢方法中,电解水被认为是最方便、清洁的产氢方式。然而电解水作为一个强烈的上坡反应,电解槽的