前言胃癌是世界上多数国家常见的消化道肿瘤,其死亡率位列肿瘤死亡率第二位,严重威胁着人们的生命和健康。1999年世界卫生组织(WHO)胃癌患病率为138.6/10万,2002年全球胃癌发病率为16.2/10万,且东亚是胃癌的高发区。在中国,胃癌的患病率和死亡率高达300.9/10万和29.3/10万。2007年,中国约有40万名患者被诊断患有胃癌。据预测,2007年至2012年期间,患者人数将以每年2.3%的速度增长。胃癌发生是一个多阶段过程,慢性萎缩性胃炎、不完全性肠上皮化生以及粘膜不典型增生等胃黏膜病变被认为是引起胃恶性肿瘤的癌前疾病／病变,减缓胃癌癌前疾病的进展可以降低胃癌的发生率。国内外大量研究认为,饮食因素和生活习惯等与胃癌癌前疾病发病有关,若能消除或消弱这些危险因素,可以降低人群胃癌癌前疾病的发生,从而减少人群胃癌的发病率和死亡率。流行病学研究资料表明,胃癌分布存在着地区差异。对胃癌高发区胃癌癌前疾病的危险因素进行分析及预防将有利于胃癌的综合防治。大量的研究显示幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori, HP)感染在慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生以及不典型增生的发生发展中起着一定的作用,若儿童时期感染HP,其患有慢性胃炎和胃溃疡的危险性增高4-9倍。1994年国际癌症研究中心确认HP为人类Ⅰ类致癌物质,被认为是胃癌发生的始动因子。所以有效治疗和根除HP一直是胃肠疾病研究的最热门课题之一。辽宁省庄河市位于辽东半岛,八十年代流行病学调查资料显示,其胃癌死亡率男性为49.55/10万,女性为22.23/10万,属于我国北方胃癌高发区。为阐明胃癌高发地区危险因素,探索有效且适合我国国情的胃癌综合防治措施,提高群众的自我保健意识和能力,1984年中国医科大学肿瘤研究所于此地建立了胃癌防治研究中心,全面开展了病因流行病学调查、高危人群普查及药物干预等综合防治研究；1998年进行的高危人群普查发现,庄河地区居民HP感染阳性率高达60.7%,远远高于沈阳地区的感染水平(12.6%),并且HP感染与胃癌或癌前病变存在一定的正相关关系,表明HP感染可能是造成该地区胃癌高发的原因之一。本研究对危险因素调查结果、干预措施及综合防治效果进行综合分析及流行病学评价,目的在于揭示胃癌高发地区胃癌癌前疾病的危险因素,探讨不同治疗方案下胃癌癌前疾病的动态变化规律,为其用于胃癌高危人群HP感染的预防和治疗提供有价值的参考。同时对干预前后胃癌死亡趋势及胃癌患者的生存情况进行分析,为今后的干预效果评价奠定基础。方法一、高危人群胃癌癌前疾病危险因素的流行病学调查2008年在庄河地区随机选取3个自然村,选择该村中具有胃癌家族史,和/或有胃病史的35岁以上居民进行两轮筛选法普查。第一轮包括：一般自然情况(饮食习惯、临床症状、胃病史、胃癌家族史等),血清胃蛋白酶原含量检测；第二轮对上述人群进行胃镜检查和黏膜病理活检。经过两轮筛选后,对患有胃癌前疾病的1179例居民进行了流行病学调查。调查员均按照调查表内容严格统一培训,使其掌握统一的标准。调查的主要内容包括：一般项目(年龄、性别、职业、婚姻状况、文化水平、家庭人口数及收入等症状)、生活习惯(吸烟、饮酒、饮水来源、饮食习惯、疾病史和家族史等)及躯体症状(包括腹痛、腹胀、烧心、恶心、呕吐、反酸等情况)等。二、高危人群胃癌癌前疾病的干预试验1997年对庄河市各乡镇按其所处的地理位置为沿海或山区进行分层,分层后对乡镇、行政村进行二阶段整群抽样,随机抽取12个乡镇的16个行政村居民进行两轮筛选法普查(方法如上所述)。经过两轮筛查后,根据受检者胃黏膜HP感染情况及黏膜组织病理诊断结果,分别或联合进行抗菌治疗、中药阻断及营养素治疗。分组策略及具体实施方案如表1。并于药物干预后12个月后(1998年)和药物干预后18个月后(1999年)随访并进行胃黏膜HP感染情况检测及黏膜组织病理检查,以对不同药物组合下对不同胃癌癌前疾病类型的干预效果进行评价。本研究对其中完整经过两轮筛查、药物干预和两年随访的361例胃癌癌前疾病患者进行了分析,以评价干预措施的效果。三、胃癌高发地区综合防治效果的评价庄河地区包括34个乡镇,361个自然村,总人口90万。1997-2000年,对庄河市各乡镇按其所处的地理位置为沿海或山区进行分层,分层后对乡镇、行政村进行二阶段整群抽样,共抽取12个乡镇的16个行政村作为干预组(Ⅰ组),进行人群行为干预,胃癌筛查和药物干预。然后在同一乡镇选取与试验村地理地貌、经济条件、人口构成基本相似的14个行政村作为对照组(Ⅱ组),仅进行胃癌筛查。抽样村总人口数约为10万人。在所有抽样地区包括试验村和对照村均开展多种形式的健康教育活动,以面对面进行宣传教育和定期入户发放抗癌保健知识手册和宣传材料为主。2001年-2005年,在总结前期防治工作的基础上,Ⅰ组人群继续实行胃癌筛查,未进行药物干预。Ⅱ组人群中开展了胃癌的筛查工作。另外在该地区又随机选取了40个自然村,其中20个村开展了胃癌的筛查工作,不进行药物干预(Ⅲ组)；另20个村只随访观察其胃癌发病死亡情况,未进行任何干预和筛查工作(Ⅳ组)。各抽样村建有严密的肿瘤报告系统。各村的人口构成情况及死亡资料由妇女主任上报后,再逐村与其财会人员掌握的资料进行核对。资料核实确定后,用Excel2000进行数据的汇总整理、逻辑错误检查及运算。截止2005年底,本研究共随访观察1114268人年的胃癌死亡资料。四组人群的死因资料由辽宁省肿瘤防治办公室培训各村防保员,进行死亡登记卡、胃癌患者的随访卡的填报及各村的一般人口资料汇总上报,疾病按ICD-9编码分类,所有资料经Excel 2000汇总整理。四、统计分析1、所有的数据采用SAS8.2软件包进行统计分。对于分类资料采用率或构成比进行统计描述；采用均数(Mean)和标准差(SD)或中位数(Median)和四分位数间距(Q1-Q3)分别描述正态或偏态分布的计数资料,并采用相应的参数检验或非参数检验进行统计推断。采用趋势分析来观察指标变量在整个时间区间内的变化趋势。采用相对危险度和寿命表法评价防治效果。p≤0.05认为具有统计学意义。结果一、高危人群胃癌癌前疾病危险因素的流行病学调查1、性别、年龄与病变类型的关系分析2008年受检人群中胃镜检查1179例,检出有上消化道病变者1165例,胃部病变总检出率为98.81%。男性检出率为99.10%,女性检出率为98.55%。男女间病变类型的构成存在显著差异。随着年龄增大,浅表性胃炎呈显著的减低趋势(趋势检验：Z浅表性胃炎=3.23,p<0.001),而萎缩性胃炎呈显著的增高趋势(Z萎缩性胃炎=2.02,p=0.02)2、胃部疾病病变类型的临床特征各胃部疾病病变类型的各种临床症状,按所占百分比高低排序,均依次为胃疼、烧心、腹胀、反酸、打嗝、恶心和食欲不振,而各组比较,浅表性胃炎、浅表萎缩性胃炎和胃溃疡患者反酸和打嗝的百分比显著的高于浅表萎缩性胃炎和异型增生患者的百分比(p<0.05)。3、个体因素对胃部疾病病变类型的影响在调查人群中,大专及以上文化水平中居民胃部异型增生的患病率显著的高于其它文化水平的居民。在不同职业人群中,工人浅表萎缩性胃炎的患病率显著的低于农民和其它职业人群的患病率。家庭人口数=4人的居民浅表性胃炎的患病率显著的高于人口数>4人的居民水平(x2=6.20,p=0.013)4、吸烟、饮酒对胃部疾病病变类型的影响在吸烟者居民中,除浅表性胃炎患病率显著的低于不吸烟者外,萎缩性胃炎、胃溃疡和异型增生的患病水平均高于非吸烟者的患病水平(x2=11.49,p=0.043)。随着吸烟量和吸烟年限的增高,胃溃疡和异型增生的患病率呈显著的增高趋势；饮酒人群萎缩性胃炎的患病率显著的高于非饮酒者的患病率；其中,经常饮白酒者萎缩性胃炎和胃溃疡的患病率分别为17.71%和16.15%,显著的高于对照人群。5、饮食状况对胃部病变类型的影响对每日食盐量>6g结果分析,随着食盐量的增高,胃溃疡的患病率呈增高趋势(p<0.05)。而对其它各饮食因素进行分析,结果显示均未达到统计学意义。6、多因素回归分析在调整了其它因素的效应后,食用大蒜可以降低胃溃疡患病的风险性,与每日吃大蒜者相比,不吃大蒜居民患有胃溃疡的危险性升高了1.83倍(95%CI：1.09-3.07)。偏食油炸食品的居民可增加患有异型增生的危险度,与不吃油炸食品的居民相比,其患有异型增生的优势比为OR=1.78(95%CI：1.01-3.12)。二、胃癌癌前疾病患者的药物干预试验1、胃病病理诊断类型的变化不同药物组合干预后,研究对象各胃病类型所占的构成比重均发生显著的改变。在干预结束后病理诊断正常比率增高到12.19%,即使在停止药物干预18个月后,病理诊断正常比率仍保持在9.42%。2、HP阳性率的改变抗HP药物治疗组胃病患者干预前后HP阳性率呈显著的下降趋势,药物干预12个月后,HP阳性率均显著的下降到71.23%。非抗HP药物干预组患者,干预前后各时间点HP阳性率变化并不显著。3、不同药物组合对HP阳性率的干预效应接受抗HP药物治疗的患者,HP阳性率呈显著的下降趋势。其中三联抗菌+中药治疗降低HP阳性的效应最为显著。而非抗HP药物组,HP阳性率变化均未达到显著性水平。4、不同药物组合对血清PG的效应针对Hp(+)胃疾病患者而言,在干预12个月后,三联抗菌+中药治疗组和三联抗菌+营养素组PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值显著的高于安慰剂组。对非抗Hp干预组分析结果显示,干预12个月后,中药治疗组PGⅠ/PGⅡ比值显著的低于对照组。5、同一药物不同病理类型组合下HP阳性率的水平变化抗HP药物治疗组,在不同干预时间点,三联抗菌治疗、三联抗菌+中药治疗组和三联抗菌+中药+营养素治疗组患者中不同病理类型的胃病所占的比重变化显著。而在非抗HP药物治疗组,仅在中药+营养素治疗组(H组)不同病理类型的胃病所占的比重变化显著,而其它干预组的效应并未达到显著性水平。6、同一药物组合干预对同一病理类型胃病的转归对Hp(+)阳性胃疾病患者而言,11例萎缩性胃炎采用三联抗菌治疗12个月后,分别转归为5例浅表性胃炎和6例浅表萎缩性胃炎。20例萎缩性胃炎患者采用三联抗菌+中药+营养素治疗12个月后,其中9例转归为浅表性胃炎和4例转归为浅表萎缩性胃炎,即使在停止干预18个月后,仍有1例治愈。三、胃癌综合防治措施的流行病学评价1、全部观察人群1996-2005年胃癌死亡率“九五”期间,庄河农村地区胃癌的死亡率1996-2000年波动在45.21/10万-63.29/10万之间,5年平均死亡率为53.24/10万人年,高于全国平均水平(29.31/10万)。“十五”期间,2001-2005年胃癌死亡率波动在34.00/10万-48.84/10万,5年平均死亡率为38.97/10万人年,低于“九五”期间平均水平。2、分组死亡率分析Ⅰ组(筛查干预组)人群在1997年施行干预措施后,胃癌死亡率开始下降,至2001年开始出现反复波动,下降趋势不明显。而Ⅱ组中的胃癌死亡率未见此特点。Ⅲ组人群胃癌死亡率也有一定的下降趋势。Ⅳ组的胃癌死亡率未见下降趋势。3、各组人群的累积死亡率及相对危险度分析普查干预措施对胃癌死亡具有保护作用。A R%为42.94%,表明在人群中进行胃癌的普查干预,可减少人群胃癌死亡的42.94%。4、普查胃癌的生存分析跟踪观察检出的67例胃癌患者,1年生存率为0.9403,95%可信限0.8837-0.9969,3年生存率为0.7435,95%可信区间为0.6382-0.8488,5年生存率为0.6372,95%可信区间为0.5051-0.7693。早期胃癌五年生存率为90.48%。结论1、胃癌高危人群胃部病变总检出率为98.81%。吸烟、饮酒、婚姻状况、文化水平、职业、家庭收入和家庭人口数对胃部疾病病变类型存在显著影响,随着食盐量的增高,胃溃疡的患病率呈增高趋势。2、抗HP药物治疗可显著的降低胃病患者HP检出率,并显著的改变血清中PGⅠ、PGⅡ及PGⅠ/PGⅡ比值比。不同药物组合下可显著影响患者中不同病理类型胃病所占的比重变化。3、抗HP化学干预效果存在一定的时效性,化学干预效果的有效性可能保持在一年内。对于化学干预效果的进一步评价有待于防治工作的进一步深入和长期的随访观察。4、胃癌综合防治措施可显著降低胃癌高发现场人群胃癌的死亡率。可延长检出胃癌患者的生存期,提高胃癌患者的生存率。