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目的:评价细胞免疫治疗联合化疗对比化疗在结直肠癌患者中应用的疗效及安全性,筛选出细胞免疫治疗的获益人群,为细胞免疫治疗在结直肠癌患者中应用提供循证医学证据。方法:回顾性分析2010年12月至2015年12月于吉林大学第一医院经病理明确诊断为结直肠腺癌、接受化疗的患者共377例作为研究对象,CIT+化疗组共97例,化疗组共280例。化疗方案为当时公认的规范诊疗方案(美国国立综合癌症网络(National comprehensive cancer network,NCCN)指南推荐的标准方案及中国结直肠癌诊疗规范)。接受细胞免疫治疗的患者采集外周血单个核细胞于体外培养,当细胞数达到1.2～2.0×109个进行自体免疫细胞回输。回输的免疫细胞包括CIK细胞、NK细胞和γδT细胞。主要研究终点为PFS(progression free survival,PFS),对于辅助治疗的患者其无病生存时间(disease free survival,DFS)等同于PFS、总生存时间(overall survival,OS);次要研究终点为客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(diease control rate,DCR)、免疫指标的变化、不良反应发生率和治疗耐受性。疾病分期参照美国肿瘤联合委员会(American joint committee on cancer,AJCC)的 TNM 分期,药物不良反应参照 NCI CTCAE 4.9(National cancer institute common terminology criteria for adverse events 4.9)标准。结果:(1)CIT+化疗组PFS、OS长于化疗组。CIT+化疗组和化疗组PFS、OS比较:3年PFS率优于化疗组,分别为67.2%和53.9%(P<0.01),3年、5年OS 率优于化疗组,分别为 81.3%vs 67%(P<0.001),74.1%vs 50.8%(P<0.001)。多因素结果显示CIT+化疗是影响PFS(HR:0.446,95%CI:0.272-0.733)和 OS(HR:0.259,95%CI:0.139-0.481)的独立因素。(2)亚组分析结果:①疾病分期:辅助治疗患者:CIT+化疗组II期患者PFS、OS较化疗组长。CIT+化疗组与化疗组3年、5年PFS率分别为100%vs 78%(P<0.01),100%vs 68.7%(P<0.01)。5 年OS 率分别为 100%vs 81.7%(P<0.01)。CIT+化疗组Ⅲ期患者PFS、OS较化疗组长。CIT+化疗组和化疗组3年、5年PFS率分别为78%vs 61.7%(P<0.001),70.9%vs 50.6%(P=0.002)。5 年 OS 率分别为 85.8%vs 60.7%(P<0.01)。Ⅳ期患者:CIT+化疗组Ⅳ期患者PFS、OS较化疗组长。CIT+化疗组和化疗组中位PFS分别为19.8个月和10.1个月(P=0.038),1年PFS率分别为64.4%vs 36.2%(P<0.001)。3 年 OS 率分别为 54.9%vs 26.9%(P<0.001)。CIT+化疗组ORR(63.0%)较化疗组(50.8%)有所增高,但两组间差异无统计学意义(P=0.291)。CIT+化疗组DCR(81.5%)也较化疗组(65.6%)有所增高,但两组间差异无统计学意义(P=0.131)。②原发灶区域淋巴结转移:无区域淋巴结转移:CIT+化疗组和化疗组患者2年PFS率分别为87.5%vs 77%(P=0.06),5 年 OS 率分别为 88.4%vs 73.5%(P=0.03)。有区域淋巴结转移:CIT+化疗组和化疗组患者2年PFS率分别为68.2%vs 54.7%(P<0.001),5 年 OS 率分别为 68.3%vs 45.3%(P<0.001)。③原发灶组织分化程度:未/低分化:CIT+化疗组和化疗组2年PFS率分别为64.3%vs 41.8%(P=0.026)。5 年 OS 率为 47.6%vs 40%(P=0.267)。高/中分化:CIT+化疗组和化疗组2年PFS率分别为75.9%vs 65.6%(P=0.018)。5 年 OS 率分别为 79.5%vs 56.1%(P<0.01)。④联合放疗的直肠癌患者:CIT+化疗组PFS、OS长于化疗组。两组患者中位PFS、中位OS均未达到,CIT+化疗组患者PFS、OS较化疗组有延长趋势,但差异无统计学意义(P=0.261;P=0.113)。⑤男性、左半结直肠癌患者其PFS在接受CIT+化疗组中更长(P<0.05)。左半结直肠癌患者其OS在接受CIT+化疗组中更长(P<0.05)。(3)免疫功能评价:CIT+化疗组治疗前后外周血免疫细胞总T细胞(CD3+)比例分别为70.11%(63.35,78.43)vs75.87%(68.29,80.34)(P=0.00),Th细胞(CD3+CD4+)比例分别为 42.53%(35.97,55.13)vs 44.39(37.81,58.53)(P=0.02)。(4)安全性评价:①不良反应发生率:CIT+化疗组和化疗组不良反应发生率相似。两组分别为75.3%和75.4%(P=0.98),Ⅲ-Ⅳ度不良反应发生率分别为13.4%和17.5%(P=0.35)。细胞免疫治疗组仅有2例患者发生一过性发热,余患者无明显不适。②药物耐受情况:CIT+化疗组中位化疗疗程数与化疗药物暴露剂量均高于化疗组。CIT+化疗组和化疗组中位化疗疗程数分别为7疗程和6疗程(P=0.006)。CIT+化疗组和化疗组卡培他滨耐受中位暴露剂量分别为308 g vs 224 g(P=0.01)。结论:(1)细胞免疫治疗联合化疗与化疗相比可进一步提高结直肠癌患者的治疗效果,降低肿瘤复发率,延长生存。(2)联合细胞免疫治疗是改善结直肠癌患者预后的独立因素。(3)细胞免疫治疗的安全性好,与化疗联合应用未增加毒性,增加了对化疗药物的耐受性,使患者有机会接受足剂量、足疗程的治疗,保证化疗质量。(4)细胞免疫治疗能改善结直肠癌患者的免疫状态,可能为与免疫检查点抑制剂等的联合应用提供思路。(5)本研究提示辅助治疗、一线治疗、年龄<65岁、左半结肠、原发灶组织类型较好、原发灶组织分化程度较好的结直肠癌患者可能适合联合细胞免疫治疗,可能是潜在的优势人群。(6)高质量规范的细胞免疫治疗是发挥抗肿瘤疗效的前提。