【摘 要】
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成年果蝇的中肠中存在一群多能性的肠道干细胞(ISCs),它们不断产生吸收细胞(enterocytes)和内分泌细胞(enteroendocrine cells)来维持肠道上皮的平衡。我们之前的研究认为,果
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成年果蝇的中肠中存在一群多能性的肠道干细胞(ISCs),它们不断产生吸收细胞(enterocytes)和内分泌细胞(enteroendocrine cells)来维持肠道上皮的平衡。我们之前的研究认为,果蝇和哺乳动物的肠道干细胞在调节机制上有很高的相似性。它们都需要Wingless/Wnt信号通路来维持干细胞的干性,然而,是否还存在其它的调节机制目前还不清楚。在本实验中,我们相继发现了调节干细胞的另外两条信号通路。作为果蝇肠道干细胞微环境的肌肉层分泌旁分泌信号分子upd和vn,联合ISC自分泌的信号分子spi和km,之后分别激活ISC中经典的JAK/STAT和EGFR/Ras/ERK信号通路,从而调节干细胞的自我更新和增殖。JAK/STAT和EGFR/Ras/ERK信号通路分别失活后导致干细胞随着时间的推移而不断丢失,相反,分别激活这两条信号通路产生过多的干细胞和前体细胞样的细胞,这与我们之前发现的Wnt信号通路的作用是非常相似的。我们还发现JAK/STAT信号通路失活后引起前体细胞分化异常,尤其是向ee细胞分化障碍。反过来,过表达JAK/STAT信号通路可以产生更多的ee细胞。结合与Notch信号通路的遗传学分析,我们认为JAK/STAT和Notch信号通路共同决定前体细胞向哪一种类型的细胞分化。同时突变或激活。Wnt和JAK/STAT信号通路导致干细胞丢失速度加快或者产生更多的干细胞样和前体细胞样的细胞。我们还发现,EGFR/Ras/ERK信号通路能够挽救JAK/STAT和Wnt信号通路失活导致的干细胞丢失和增殖降低的表型,反过来,JAK/STAT和Wnt信号通路也可以挽救EGFR/Ras/ERK信号通路失活导致的干细胞丢失和增殖能力降低的表型。同时突变Wnt,JAK/STAT和EGFR/Ras/ERK三条信号通路导致干细胞在两周之内完全丢失。总之,我们的实验表明,不像其它组织中干细胞通常受一条主要的信号通路来调控,在果蝇中肠系统中,干细胞是由微环境产生的多条信号通路共同来调节的。
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