咖啡因（枸橼酸咖啡因）和镇静剂或麻醉剂常在新生儿科共同使用，尤其是新生儿重症监护室（NICU）中的早产儿。咖啡因作为治疗早产儿呼吸暂停的一线用药[1]，通常一名患儿需要使用数天甚至数星期才能达到改善呼吸功能的目的[2]。作为一种副作用小的药物，其用法和疗效已得到无数的临床医生广泛的认识和认可[3]。患儿对咖啡因的耐受性好，因此临床上认为其是安全的药物而通常不需要监测血药浓度。　　现已有一些研究证实了镇静剂或麻醉剂具有一定的神经毒性[4, 5]，甚至，每年有数百万NICU的早产儿在住院期间使用镇静剂和/或手术麻醉剂，其神经系统的发育表现出一定程度的异常[6]。而芬太尼作为新生儿科和产科常用的麻醉剂，在围产期中发挥着巨大的作用，其毒副作用也应该得到重视。　　两种药物均经肝代谢，两种药物的相互作用和是否产生有害作用仍未可知，若因药物叠加效应产生毒副作用，对尚未发育成熟的早产儿的影响将可能是非常严重的。　　近期也有些动物实验发现，过高剂量的咖啡因对神经发育有害[7]。Black等研究发现了中等剂量的咖啡因和吗啡能造成生后7天大鼠细胞死亡的增多[8]；Yuede等研究发现生后4天的小鼠在使用咖啡因的基础上合用其他药物（如乙醇、氯胺酮、地西泮、异氟醚）会在一定程度上增加神经损伤的风险，而且，合用时所造成的的神经损伤比咖啡因单用时更大[9]。　　目的：　　咖啡因主要经细胞色素氧化酶P450 1A2代谢且为其肝酶抑制剂，芬太尼主要经细胞色素氧化酶P450 3A4代谢，本实验的目的旨在利用新生大鼠肝建立酶微粒体体系，并使用平衡透析法、内标法和高效液相色谱法等判断两药之间的相互影响，研究血浆蛋白结合率、肝酶抑制情况、药动学等方面的结果。　　方法：　　使用平衡透析法研究咖啡因对芬太尼血浆蛋白结合率的影响，使用新生大鼠（生后24小时内）肝制备微粒体体系进行酶学水平上的药物相互作用研究，观察咖啡因的肝酶抑制情况，使用新生大鼠研究活体内两药的药动学特性。　　结果：　　在不同芬太尼浓度下（0.4、0.8、1.2、1.6μg/mL）单用时，芬太尼血浆蛋白结合率分别为85.7%、84.9%、84.8%、84.3%，和咖啡因合用时，血浆蛋白结合率分别为85.0%、83.9%、83.6%、81.8%。结果提示，咖啡因对芬太尼的蛋白结合率基本无影响。　　采用Ⅰ相代谢（主要为细胞色素氧化酶P450体系）作为体外代谢研究的方法，以大鼠肝微粒体为载体，建立芬太尼体外孵育液体系，研究空白和咖啡因抑制后的大鼠肝微粒体酶动力学常数的变化，同时研究咖啡因与芬太尼之间的相互作用及对其代谢的影响，根据测得的代谢率变化程度值等参数，预测两药代谢后发生药物毒副作用的风险程度。结果表明，空白微粒体、咖啡因抑制微粒体的酶动力学常数有明显的差异，且咖啡因对芬太尼的代谢有一定程度的抑制，临床上应该予以一定的重视。　　采用动物体内实验法对两药在SD大鼠体内的药物动力学进行了研究，药动学参数结果显示，单用组相对于合用组，t1/2升高，K降低，Cmax增加，而两组间的AUC0-t，AUC0-∞无显著性差异。说明芬太尼与咖啡因合用不会导致咖啡因在体内滞留时间的增加，不会引起芬太尼在体内血药浓度峰值的升高，因此引起芬太尼神经损害的风险较小。　　结论：　　总体来说，咖啡因与芬太尼存在药物相互作用，尤其是在药物代谢方面，但不太明显，只要血药浓度处在一个合理的范围，两药的合用后产生不良反应增加可能性较小，因此相对安全。