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佐米曲普坦(ZT)是一种选择性很强的高效5-HTm/ID受体激动剂,可透过血脑屏障,对各类偏头痛均有疗效,现已有普通片剂,口腔崩解片和鼻喷剂上市。但是,口服制剂不适合于某些偏头痛患者,因为偏头痛患者常伴有恶心、呕吐等症状,而难以口服。此外,胃潴留也是偏头痛发作时的常见症状,这个症状能限制药物的吸收。ZT鼻喷剂能避免口服给药的这些缺点,耐受性相对较好,而且ZT鼻喷剂在给药后初期吸收较口服给药更快,能更加快速地缓解偏头痛。但是口服制剂和目前鼻喷剂相比,一些药代动力学参数例如AUC或者Cmax都没有明显差异,生物利用度均较低,大约在40%-48%。本论文对ZT的鼻用亚微乳剂和粘附微球进行研究,目的在于能使ZT能快速有效吸收,以迅速缓解病人的偏头痛症状。以大豆卵磷脂为主要乳化剂,采用高压均质法制备ZT微乳,并以亚微乳剂外观、粒径及粒度分布、(?)-电位、包封率等为主要评价指标,进行处方及制备工艺的考察筛选,最终制备了两种相对稳定的亚微乳,一种pH约为9.5的阴离子亚微乳(NCSE),药物主要包封于油相中。另一种加入硬脂胺为阳离子表面活性剂,制得了pH约为5.0的阳离子亚微乳(PCSE),药物主要分散于水相中。目前文献所报道的鼻用亚微乳通常是将药物包封于油相中,但是乳剂的促吸收机理尚不清楚,将药物载于水相中也可能发挥乳剂的优势。本论文以麻醉大鼠为动物模型,用UPLC-MS/MS测定上述两种亚微乳大鼠鼻腔给药后的血药浓度,并以微渗析法,测定其脑脊液(CSF)中的药物水平,评价脑靶向性。药动学研究表明,大鼠鼻腔给予溶液剂(ZTS)NCSE和PCSE后药物的生物利用度分别为84.0±11.1%、84.3±12.0%和85.0±30.5%,其生物利用度没有明显差异。PCSE组的Tmax平均值为0.3h,比ZTS(1.0h)和NCSE(1.2h)组的达峰时间明显提前。CSF中药代动力学研究表明,PCSE组的Tma。(2.0±0.9h)比ZTS组(4.0±1.1h)和NCSE组(4.0±1.4h)明显提前(P<0.05),PCSE组在给药后测得前几个小时的药物浓度明显比ZTS和NCSE组高。由此可见,PCSE中的药物能比ZTS或者NCSE中的药物从鼻腔更快吸收进入血液/CSF中。NCSE和PCSE组的AUCCSF/AUCplasma值比静脉给药组明显提高(P<0.05),这两种ZT亚微乳剂都能提高药物经鼻吸收的脑部靶向性。蟾蜍纤毛毒性研究表明,ZT亚微乳没有明显的纤毛毒性。由于采用麻醉大鼠为动物模型,测得ZT亚微乳及溶液剂鼻腔给药后的生物利用度均为80%左右,远远大于文献报道的ZT鼻喷剂人体生物利用度(约40%),推测是由于动物麻醉所引起。为了进一步确定其体内吸收效果,本论文清醒比格犬为动物模型,将制剂以喷雾的方式给药,研究PCSE的体内药代动力学。为了考察PCSE的促吸收作用是否为其中表面活性剂的促吸收作用所致,本研究将PCSE处方量的表面活性剂和药物溶于水中(硬脂胺除外,因其不溶于水),并进行了体内药动学研究。PCSE鼻腔给药后的绝对生物利用度(80.68+16.84%)比ZTS(53.234-19.86%)和表面活性剂对照液(62.70+5.06%)明显提高(P<0.05)。PCSE组的Tmax比ZTS组明显提前(P<0.05)。PCSE组的Cmax值明显高于表面活性剂对照液组和ZTS组(P<0.01)。表面活性剂液对照组与ZTS组相比,生物利用度有所提高,没有统计学显著性差异,但Cm驭值显著高于ZTS组(P<0.05),表明表面活性剂具有一定促吸收效果。但PCSE的促吸收作用更显著,表明ZT的促吸收作用并非仅来自其中的大豆卵磷脂和F68等表面活性剂的作用。因此,由于PCSE中药物比溶液剂更能快速有效吸收,推测能比目前普通溶液剂型的ZT鼻喷剂具有更快速有效治疗偏头痛的作用。约有50%的偏头痛患者使用ZT鼻喷剂后则能感药物的不良味道和喉部不适,这是由于液体制剂鼻腔给药后在鼻粘膜纤毛的清除作用下容易流入于鼻咽部而导致。将药物以固体形式给药则具有液体制剂不可替代的优势。通常选择一些亲水性粘附性材料制备鼻用粘附制剂,以提高药物的鼻腔吸收。但是,由于其高粘度的特性,一般会导致药物释放较慢。由于ZT制剂鼻腔给药的主要目的是能快速有效缓解偏头痛,药物从微球中释放越快则越利于其快速吸收。本论文选择壳聚糖盐酸盐(CH)、羧化壳聚糖(CPCTS)和卡波姆974P(CP)为粘附材料,采用乳化溶剂蒸发法制备微球。以微球的收率,粒径和外观为评价指标进行处方工艺优化。制得CH、CPTS、CP微球的收率分别为52.8%、77.6%和55.9%；含量分别为8.04%、5.67%和7.29%；休止角分别为37.7±1.6。、45.4±1.9。和57.1±1.2。。CH和CPCTS微球的粒径分别为39.3±15.1μm和21.4±10.1μm,CP微球的粒径在10-70μm范围。体外释放研究表明,CH微球能快速释放,但是CPCTS和CP微球使药物释放缓慢。将上述三种微球和ZT/乳糖冻干粉(作对照用)水化后通过流变学分析,所制备的微球水化后均呈现一定的粘弹性(与水化后的ZT/乳糖冻干粉相比),但CPCTS的粘弹性显著弱于CH和CP微球。CH微球兼有较强的粘弹性和快速释药的特点,是较为适宜的ZT鼻用粘附制剂。以清醒比格犬为动物模型,研究CH微球和CP微球的鼻腔吸收。CH微球鼻腔给药后的生物利用度比ZTS组和CP微球组有所提高,但并无显著性差异(P>0.05)。CP微球吸收相对CH微球组较慢,半衰期明显延长,可能由于其缓释和粘附特性所致(P<0.05)。CH微球鼻腔给药后前两个小时的平均血药浓度比ZT溶液剂高,表明CH微球的吸收速率相对溶液剂较快。微球给药时未采用喷雾式给药,如果改变给药方式,有可能具有更好的促吸收效果。