艾滋病是一种对人类生命和健康造成严重威胁的传染性疾病,HIV-1是导致该疾病的主要病原体。截止目前,美国FDA已通过30个抗艾滋病化学实体分子的上市申请。近年来,鸡尾酒疗法(HAART)的使用已经明显降低了艾滋病的发病率和死亡率,延长了患者寿命,但随之而来的耐药性问题和毒副作用也限制了此疗法的临床应用。因此,开发具有全新作用机制和靶点的新型抗艾滋病毒药物成为各国科学家共同努力的目标。侵入抑制剂能够有效阻止病毒进入宿主细胞,在病毒转染过程的第一步即可发挥作用,是一种前景广阔的HIV-1抑制剂。BMS-626529是美国Bristol-Myers Squibb公司研发的一种侵入抑制剂,以病毒表面糖蛋白gp120为靶点,通过干扰gp120与CD4受体的结合从而阻止病毒侵入,具有纳摩尔级别的抗HIV-1细胞活性,但同时存在水溶性差,半衰期短的缺点,其前药Fostemsavir在最近的Ⅲ期临床试验中表现优秀,有望在近期内上市,因此,开展对BMS-626529的合成工艺研究,以期在其专利保护到期后快速实现国内的工业化生产,并针对其存在的科学问题进行“Me-too”类药物的设计对我国艾滋病患者的治疗具有重要意义。第一部分:抗艾滋病活性先导化合物BMS-626529的工艺优化对于BMS-626529的合成已有多条可行路线被报道,我们对这些合成路线进行了归纳与总结,在充分考虑生产过程中的成本、时间、收率以及环保和安全性等因素的基础上,最终确定了一条合适的工业化生产路线,即选择5-溴-2-氯-3-硝基吡啶为起始原料,通过与格氏试剂乙烯基溴化镁(1M的THF溶液)反应构建氮杂吲哚环,然后依次经过乌尔曼缩合反应、亲核取代反应、傅克酰基化反应、酯水解反应以及酰胺缩合反应得到终产物BMS-626529。随后,我们针对这一路线中的限速步骤进行了工艺参数的优化。在路线第二步乌尔曼缩合反应中,采用控制单一变量法和正交实验法得出温度为140℃,反应14 h为最优条件,产率由原来的33.0%提升为37.4%;在路线第三步亲核取代反应中,采用微波反应替代了普通油浴加热反应,将反应时间由原来的20 h缩短为0.67 h,反应收率由44.1%提升至68.0%。经过工艺参数优化后的小试三批验证试验中,整条路线平均收率为2.31%,相比于原合成方法的收率1.32%,有了明显提升。经过粗略估算,若采用新合成方法,生产1公斤BMS-626529所需的主要原料成本可由原方法的521658元降至339121元,将在一定程度上缓解“用药难、用药贵”的压力。综上,本研究为BMS-626529规模化生产提供了一种重要的方法。第二部分:抗艾滋病活性先导化合物BMS-626529“Me-too”药物的设计、合成和活性研究根据已报道的BMS类化合物的构效关系以及该类化合物与靶蛋白的共晶结构信息可以看出,该类化合物氮杂吲哚骨架的C-7位伸向蛋白-溶剂界面,存在较大的可修饰空间;此外,化合物伸入结合口袋内部的苯甲酰基头部也可容纳一些小体积取代基的修饰。在本研究中,我们以苯甲酰基基团为主要修饰位点,针对于解决BMS-626529存在的水溶性差(0.022 mg/mL,pH=7.4),半衰期短(1.5 h,人体)的科学问题,采用了①封闭苯环对位氢原子这一易代谢位点;②在苯环中引入极性基团和将苯环替换为极性更大的芳杂环以提高水溶性;③将代谢稳定性低的酰胺基团替换为代谢稳定性更高的电子等排体磺酰胺基团的策略,设计合成了 20个新型HIV-1 gp120抑制剂。活性结果显示,在基于HIV-1 NL4-3 Nanoluc-sec病毒株感染MT-4细胞的活性测试中,活性最好的化合物I-c11的EC50值为0.082 μmol/L,相比于先导化合物(EC50=0.000089 μmol/L)在活性数据方面仍相差较大。通过对活性数据以及分子模拟结果的分析,我们推测造成活性降低的主要原因是磺酰胺与酰胺空间构象的差别导致目标化合物伸入结合口袋内侧的芳环取向与先导化合物不一致,这也启示我们在该类化合物以后的结构优化中,要充分重视芳环取向这一影响活性的关键因素,基于靶标结构进行更合理的药物化学设计。综上所述,本论文第二章主要针对BMS-626529合成路线中的限速步骤进行了工艺优化,提高了合成收率并且极大地缩短了反应时间,减少了工业化生产的能量消耗和制药成本。本论文第三章针对BMS-626529存在的水溶性差半衰期短的科学问题,采用基于靶标的合理设计、封闭代谢位点、引入极性基团、电子等排体替换的药物化学策略,设计合成了一系列共20个“Me-too”分子,并对其进行了细胞水平的抗病毒活性测试。虽然活性结果相比于先导化合物存在较大差距,但也为这一类化合物的以后的结构优化提供了参考。