【摘 要】
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目的:动脉粥样硬化是多种心血管疾病的基本原因,是一种慢性炎症性病变。近年来的研究发现,NLRP3炎性小体的活化在人类动脉粥样硬化的发病与进展过程中起到了关键性作用,而细胞自噬作为一种维持细胞内稳态不可缺少的细胞机制之一,其水平的下降与血管内皮炎症反应的激活密切相关。在本研究中,通过建立大鼠动脉粥样硬化模型,观察在斑块形成过程中自噬相关蛋白LC3、P62,NLRP3蛋白表达及其下游炎症因子水平,从动
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目的:动脉粥样硬化是多种心血管疾病的基本原因,是一种慢性炎症性病变。近年来的研究发现,NLRP3炎性小体的活化在人类动脉粥样硬化的发病与进展过程中起到了关键性作用,而细胞自噬作为一种维持细胞内稳态不可缺少的细胞机制之一,其水平的下降与血管内皮炎症反应的激活密切相关。在本研究中,通过建立大鼠动脉粥样硬化模型,观察在斑块形成过程中自噬相关蛋白LC3、P62,NLRP3蛋白表达及其下游炎症因子水平,从动物水平探讨自噬及NLRP3炎性小体在动脉粥样硬化过程中的作用机制。方法:通过给予SD大鼠高脂饮食并联合维生素D3灌胃,造成大鼠主动脉发生动脉粥样硬化,同时应用雷帕霉素激活自噬,对比观察各组大鼠血脂水平、炎症因子水平及主动脉斑块形成情况,并检测自噬相关蛋白LC3、P62及NLRP3蛋白的表达。（1）将30只雄性SD大鼠按照随机分组的方式分为对照组、模型组和雷帕霉素组。对照组为正常饮食,灌胃生理盐水作为对照,模型组和雷帕霉素组大鼠在1周适应性饲养后予以高脂饮食联合维生素D3灌胃建立动脉粥样硬化模型,雷帕霉素组于建模同时予以1mg/kg/d灌胃给药;（2）16周喂养结束后,麻醉大鼠,腹主动脉取血并检测血清中血脂浓度、ox LDL水平、ROS以及炎症因子IL-1β、IL-18的浓度;（3）剥离主动脉后4%多聚甲醛固定,并用油红O染液染色主动脉大体标本,用HE染色观察主动脉弓标本,观察主动脉壁脂质的沉积和斑块的形成情况;（4）提取腹主动脉总蛋白,用Western blot检测大鼠主动脉组织中NLRP3、LC3以及p62蛋白的表达水平。结果（1）血清学指标结果与正常对照组相比,模型组大鼠血清的TG、LDL-C、ROS浓度及炎症因子水平明显上升,而经雷帕霉素灌胃的大鼠血清的LDL-C、ROS及炎症因子水平明显下降,结果均具有明显的统计学差异（P＜0.05）;（2）组织形态学结果大体油红染色显示16周时模型组大鼠腹主动脉及主动脉弓部位红色脂质沉积面积较对照组大鼠明显增多,而使用雷帕霉素激活自噬后脂质沉积面积明显减少;HE染色显示对照组主动脉组织结构清晰,形态正常,而模型组大鼠主动脉内膜增厚,中膜平滑肌排列紊乱,纤维断裂,可见泡沫样细胞。雷帕霉素组则病变明显减轻。（3）组织蛋白表达结果Western blot检测显示模型组大鼠较对照组NLRP3蛋白水平的表达显著升高,自噬相关蛋白LC3II/I较对照组降低,P62表达明显增加;雷帕霉素组激活自噬后LC3II/I较模型组增加,而NLRP3与P62蛋白水平明显降低。结果均具有明显的统计学差异（P＜0.05）。结论长期高脂饮食降低细胞自噬水平导致ROS浓度增加和NLRP3炎性小体激活,进一步增加IL-1β、IL-18等炎症因子释放,导致血管内皮损伤、脂质过氧化,促进巨噬细胞向内皮下迁移,吞噬ox LDL形成泡沫细胞,引起动脉粥样硬化的发生和斑块进展。而激活细胞自噬可减少ROS浓度以及NLRP3蛋白的表达和下游炎症因子的释放,延缓斑块的进展。该研究提示细胞自噬的上调可以抑制NLRP3炎性小体的激活延缓动脉粥样硬化的进展。
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