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抑郁症是一种常见的心境障碍,可由各种原因引起,以显著而持久的心境低落为主要临床特征,具有高发病、高复发、高致残的特点。临床表现可以从闷闷不乐到悲痛欲绝,甚至发生木僵,部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。抑郁症的发生与生物、心理和社会因素有关,临床上以心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意识活动减退和躯体症状为主。心境障碍的分类较为复杂,由于该病病因未明,以致产生各种观点,并提出不同的分类,目前以症状分类为主要趋向。如按病因可分为原发性抑郁症和继发性抑郁症。这种分类主要基于心境障碍的发生是否继发于其他躯体疾病或精神疾病或是乙醇中毒或其他物质所致,继发者既往无心境障碍发作,而有其他躯体疾病、精神疾病或物质滥用等。原发性抑郁是指发病前无其他精神疾病及临床各科疾病的抑郁症；如无特别说明,我们一般所说的抑郁症都指原发性抑郁。继发性抑郁症,包括躯体疾病性抑郁、药源性抑郁、脑卒中后抑郁、继发于精神病后的抑郁等。脑卒中后抑郁临床表现分为两类,一类是轻度抑郁,表现为悲伤、乏力、睡眠障碍、注意力下降、兴趣减退、思虑过度、情绪易激惹等；另一类是重度抑郁,除了上述轻度抑郁症状外,还有紧张焦虑、早醒、兴趣丧失、思维迟缓、食欲减退、体重减轻、有濒死感及自杀意念,自杀企图是脑卒中后抑郁最危险的症状,可出现在脑卒中后的早期或恢复期,应引起高度重视。
抑郁症的发病机制复杂,研究认为中枢5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系统功能异常是抑郁症发病的关键性因素,参与编码控制5-HT合成、释放、摄取和代谢相关的基因成为研究其发病机制的候选基因,相关基因也是遗传药理学的研究热点。5-羟色胺转运蛋白(5-hydroxytrypamine ransporter,5-HTT)在5-HT释放后的再摄取过程中发挥重要的作用,是选择性5-HT再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)类抗抑郁药物的作用靶点。该基因启动子区 (Serotonin transporter gene linked polymorphic region,5-HTTLPR)多态性被发现能够调控人类5-HTT基因的转录过程,因此成为抑郁症研究的重要候选基因。而且5-HTTLPR是否和药物治疗效果存在相关性,是否可以解释SSRIs抗抑郁药物疗效的差异,也是目前的研究热点之一。国内外研究显示,5-HTT基因具有功能性多态性位点,且该基因多态性与抑郁症有关,并能影响5-HT能药物的疗效。但上述研究几乎都是针对抑郁症,5-HTTLPR与卒中后抑郁的相关报道甚少,国内未见报道。本研究将从遗传学角度验证5-HTTLPR与抑郁症的相关性及其对SSRI疗效影响的同时,进一步探讨该基因多态性与卒中后抑郁(PSD)的相关性及其对PSD患者SSRI疗效的影响。
目的：
①探讨5-HTTLPR基因多态性在不同种族间的差异情况。
②探讨5-HTTLPR基因多态性在正常对照组、抑郁症组和PSD组间的分布有无差异。
③探讨5-HTTLPR基因多态性与抑郁症、PSD的发病及病情严重程度有无相关性。
④探讨5-HTTLPR基因多态性对SSRIs类抗抑郁药在治疗抑郁症和PSD方面的影响。
⑤探讨5-HTTLPR相同基因型的抑郁症和PSD患者间疗效有无差异,探讨5-HTTLPR相同等位基因的抑郁症和PSD患者间疗效有无差异；并探讨抑郁症和PSD疗效有无差异。
方法：
1.利用聚合酶链反应(PCR)技术检测符合中国精神障碍分类和诊断标准第3版(CCMD-3)的41例抑郁症患者、45例PSD患者和149例健康对照者外周血的5-HTTLPR基因多态性(均为广东汉族人);
2.选择符合中国精神障碍分类和诊断标准第3版(CCMD-3)的41例抑郁症患者、45例PSD患者(均为广东汉族人),试验为期12周；同时采集他们的外周静脉血用于DNA分析,采用PCR分析5-HTTLPR多态性位点。
结果：
1.正常对照组5-HTILPR基因型频率分布是S/S 57％,S/L 31.5％,L/L 4.7％,S/XL 6.7％；等位基因频率S 76.2％、L 20.5％,S/XL 3.6％。抑郁症组5-HTTLPR基因型频率分布是S/S 65.9％,S/L 26.8％,L/L 2.4％,S/XL 4.8％；等位基因频率S 81.7％,L 15.9％,XL 2.4％。PSD组5-HTTLPR基因型频率分布是S/S 64.4％,S/L 31.1％,L/L 2.2％,S/XL 2.2％；等位基因频率S 81.1％,L 17.8％,S/XL 1.1％。
2.对照组、抑郁症组和PSD组三者间的5-HTTLPR基因型多态分布差异无显著性(x2=2.938,P=0.817)。三者间的5-HTTLPRs等位基因多态分布差异也无显著性(x2=2.747,P=0.601)。
3.抑郁症患者S/S与S/L基因型间治疗前HAMD评分(X2=0.743,P=0.462)、S与L等位基因间治疗前HAMD评分(X2=0.683,P=0.497),差异均无显著性。PSD患者S/S与S/L基因型间治疗前HAMD评分(X2=0.04,P=0.968)、S与L等位基因间治疗前HAMD评分(X2=0.037,P=0.971),差异均无显著性。
4.抑郁症患者S/S与S/L基因型间(S/S 33.3％、S/L 81.8％,Fishers ExactestX2=7.771,P=0.008)、S与L等位基因间(S 41.5％、L 81.8％,X2=6.123,P=0.013)SSRI治疗后有效率差异显著；PSD患者S/S与S/L基因型间SSRIs治疗后有效率差异显著(S/S 31.0％、S/L 64.3％,X2=4.289,P=0.038);PSD患者S与L等位基因间对SSRIs治疗有效率虽无显著性差异(S 37.5％％、L 64.3％,X2=3.455,P=0.063),但S等位基因组相对L等位基因组临床疗效的OR=0.333(＜0.4)。
5.相同基因型或相同等位基因型的抑郁症与PSD患者之间临床有效率无显著性差异,抑郁症与PSD患者之间临床有效率无显著性差异。
结论：
1.广东汉族人群5-HTTLPR基因型频率分布是S/S 57％,S/L 31.5％,L/L 4.7％,S/XL6.7％；等位基因频率S 76.2％、L 20.5％,S/XL 3.6％,与韩国人、日本人、国内其他地区人群相似,但与欧美白人、黑人有显著差异。
2.5-HTTLPR多态性与抑郁症、PSD的发病及严重程度无相关性；
3.5-HTTLPR多态性对抑郁症、PSD患者SSRIs类抗抑郁药物的疗效一致,表现为S/L基因型疗效较S/S基因型好；L等位基因疗效较S等位基因好。
4.抑郁症与PSD患者之间SSRIs类药物的抗抑郁疗效无差异。