亚硝基铁硫簇合物在抗肿瘤血管治疗中的研究

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本课题利用亚硝基铁硫簇合物陆森黑盐(Roussin’s Black Salt,RBS)和微酸肿瘤微环境中高表达的过氧化氢发生氧化还原反应产生一系列毒性物质,达到治疗肿瘤目的的研究。作为光敏物质陆森黑盐,在肿瘤研究中,是一直以光激发产生NO为名的NO供体材料。然而,由于光照受限于肿瘤组织的穿透深度,所以其肿瘤治疗受到局限。本课题在这一过程克服了传统光照穿透深度难题。在课题研究中发现,在不需要外加光源的条件下,能够与过氧化氢高效率产生NO、ROS以及铁基化合物。根据肿瘤微环境具有较高表达的过氧化氢,p H低于正常组织,较高表达的谷胱甘肽,肿瘤血管丰富等特点,并结合RBS的化学性质,开展了以下研究。研究中通过细胞毒性实验和台盼蓝染色实验,确定了在避光条件下,RBS也能够对癌细胞产生强烈毒性,并在较短的时间内杀死癌细胞。然而,在低表达过氧化氢情况的正常细胞内,通过对不同种类细胞的半数抑制浓度分析,RBS引起的细胞毒性要低于癌细胞。经过对黑色素瘤细胞、人源胃癌细胞、人脐静脉细胞避光条件下毒性实验的对比,选择了对黑色素瘤细胞进行了细胞层次RBS引起细胞死亡的机理研究。实验结果表明,RBS在肿瘤细胞内能够产生一氧化氮和活性氧,并造成癌细胞中DNA损伤,伴随线粒体膜电位下降,除此以外还有脂质过氧化的情况。在肿瘤模型建立中,由于NO和肿瘤血管密切相关,我们先选择了肿瘤血管富足的B16-F10小鼠皮下瘤。对比治疗组和对照组,经过避光条件下RBS治疗后,小鼠皮下肿瘤得到一定的治疗,并抑制了皮下瘤生长。皮下瘤切片结果说明了RBS在活体内的抗肿瘤血管及对巨噬细胞的杀伤作用。进一步选择了肺转移瘤模型,相对未治疗组,经过避光条件下RBS治疗后肺部的转移瘤有一定的抑制效果,但对比皮下瘤模型的治疗效果还是较弱。肺转移瘤切片结果也同样说明了RBS的抗肿瘤血管及对巨噬细胞的杀伤作用。
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