微小残留病在多发性骨髓瘤中的研究

来源 :北京协和医学院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:guli880712
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[目的]多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗反应深度与生存密切相关,获得微小残留病(MRD)阴性已被证实可以转化为患者的生存获益,但MRD动态监测和预后之间的关系还有待被阐明。本研究目的在于探讨MRD动态监测在MM患者中的预后意义。[方法]纳入了 2013年1月到2019年12月就诊于我院的579例初治多发性骨髓瘤患者(NDMM),收集患者人口学信息、化验结果及病历资料。MRD阴性定义为患者治疗过程中,连续两次骨髓流式细胞术检测至少检测2×105个事件,表型异常克隆浆细胞少于20个事件(0.01%,检测敏感度为10-4),无特殊说明,全文MRD阴性均按此标准。通过Kaplan-Meier法进行生存分析,探讨MRD动态监测的预后意义,并在不同亚组患者中探讨MRD阴性预后意义。最后探索意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)样MM患者的基线特征。[结果]1、MRD阴性患者预后显著优于MRD阳性患者:中位随访时间为45.2个月,患者整体中位无进展生存期(PFS)为39.9(35.3-44.5)个月,中位总生存期(OS)为73.5(67.3~79.7)个月。MRD阴性患者无论是PFS(中位55.0个月vs 24.2个月,P=0.000)还是OS(中位89.3个月vs 58.7个月,P=0.000)均显著优于MRD阳性患者;2、MRD缓解深度和患者预后相关:患者预后与缓解深度(<10-5、10-5~10-4、10-4~1 0-2、≥10-2)具有明显的相关性,MRD缓解深度每加深一个对数,患者都有更佳生存获益;3、MRD阴性获得速度与预后无关:MRD阴性获得时间距离确诊<0.5年、0.5~1年、1~2年和≥2年的四组患者预后显示,无论PFS还是OS均无统计学差异;在接受自体造血干细胞移植(ASCT)的患者中,MRD阴性获得时机(移植前、移植后3月和维持治疗期)也与预后无关;4、MRD阴性持续时间:MRD阴性持续时间≥3年患者的PFS显著优于2~3年组、1~2年组和<1年组患者(中位PFS分别为64.3 vs 36.4 vs 25.1 vs 25.3个月,P=0.000),在OS方面,MRD阴性持续时间≥3年组和2~3年组患者无统计学差异(中位OS分别为未达到和89.3个月,P=0.402),均显著优于1~2年组和<1年组患者(中位OS分别为56.4个月和66.7个月)(P=0.000)。此外,MRD阴性持续时间1~2年组和<1年组患者无论PFS还是OS均与MRD阳性患者无统计学差异;5、接受ASCT患者,MRD动态变化模式:MRD持续阴性组和MRD阳转阴组患者预后相当,显著优于MRD持续阳性组和MRD阴转阳组患者。OS方面,MRD阴转阳组患者的预后甚至比MRD持续阳性组患者更差(P=0.039);6、MRD阴性在不同亚组患者中预后意义:获得MRD阴性患者中,高危细胞遗传学异常(HRCA)vs标危CA、年龄≥65岁vs<65岁及R-ISS Ⅰ/Ⅱ期vsⅢ期患者各亚组预后相当,MRD阴性的预后意义独立于细胞遗传学、年龄和疾病分期。在MRD 阳性患者中,HRCA患者预后显著差于标危CA患者,R-ISS Ⅲ期患者预后显著差于R-ISS Ⅰ/Ⅱ期患者,HRCA和R-ISS分期的预后意义只限于MRD阳性患者,MRD阴性患者可克服高危患者的不良预后;7、MGUS样MM:将MRD 阳≥5年且无疾病进展组患者定义为MGUS样MM,将患者5年内有无疾病进展联合MRD状态进行比较,四组患者生存结果显示,5年内无进展的患者中,MRD阴性和MRD阳性患者预后相当,此时,是否获得MRD阴性对患者预后影响不显著。比较四组基线特征发现,MGUS样MM患者表现出疾病分期更早、肿瘤负荷更低以及遗传学异常事件更少等特点。[结论]1、获得MRD阴性是MM最重要的动态预后指标;2、MRD缓解深度和预后显著相关;3、MRD转阴速度与预后无关;4、MRD阴性的持续时间对MM患者预后也很重要,应以2年作为MRD阴性持续性的时间间隔;5、MRD阴性的预后意义独立于细胞遗传学、年龄和疾病分期;MRD阴性可克服高危患者的不良预后;6、MGUS样MM通常表现为疾病分期早期、肿瘤负荷低以及遗传学异常事件少等特点,对于这部分患者,获得MRD阴性可能是非必要的。[目的]随着新药的应用,多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗反应深度显著加深,伴随着新药三药或四药的联合应用,越来越多的患者能在诱导治疗后获得微小残留病(MRD)阴性,获得MRD缓解已被证实和MM患者预后良好显著相关。在此基础上,MM患者接受自体造血干细胞移植(ASCT)治疗的必要性受到了质疑。本研究的目的在于探讨早期诱导治疗结束后行ASCT的必要性。[方法]经过筛选,纳入了 2013年1月到2019年12月就诊于我科、适合移植(年龄≤65岁)、接受新药治疗、早期诱导治疗(4-6疗程)后有MRD检测结果的407例初治多发性骨髓瘤患者。比较MRD阴性±ASCT、MRD阳性±ASCT四组患者之间的基线特征及生存情况。[结果]1、MRD阴性/ASCT组患者[中位无进展生存期(PFS)88.3月,中位总生存期(OS)90.6月]预后显著优于MRD阴性/non-ASCT组患者(中位PFS 46.0月,中位OS 76.4月)、MRD阳性/ASCT组患者(中位PFS 42.8月,中位OS 78.8月)和MRD 阳性/non-ASCT组患者(中位PFS 22.7月,中位OS 52.3月);2、诱导后早期获得MRD阴性患者中,根据年龄、高危细胞遗传学异常(HRCA)数目及R-ISS分期进行亚组分析。结果显示,PFS方面,ASCT组患者在年龄≥55岁、年龄<55岁、1 HRCA组、2+HRCA组、R-ISS Ⅲ期患者中均显著优于non-ASCT组,但在0 HRCA组和R-ISS Ⅰ期和Ⅱ期患者中两组PFS差异无统计学意义。OS方面,ASCT组患者在不同亚组患者中均优于non-ASCT组,但只在2+HRCA组和R-ISS Ⅲ期患者中差异具有统计学意义;3、诱导后早期获得MRD阴性的患者中,ASCT组患者MRD阴性的持续时间显著长于非ASCT组(中位时间58.1月vs 33.5月,P=0.000);ASCT组中有89.1%(57/64例)的患者MRD阴性持续时间≥2年,而非ASCT组患者中只有49.1%(28/57例)(P=0.000),进一步在不同HRCA个数亚组分析显示,ASCT主要对1 HRCA组(90.6%vs 38.9%,P=0.000)和 2+HRCA 组(88.2%vs 35.3%,P=0.001)的 2 年MRD阴性持续率有显著改善作用,而对0 HRCA组(86.7%vs 68.2%,P=0.198)患者改善作用不明显;4、持续MRD阴性的重要性:MRD阴性持续时间≥2年的患者的预后显著优于<2年的患者,中位PFS分别为88.3月和20.2月(P=0.000),中位OS分别为未达到和54.4月(P=0.000)。而在MRD阴性持续时间≥2年和<2年的患者中,ASCT组和非ASCT组患者预后相当;5、对影响MRD阴性持续时间的因素进行单因素和多因素分析,结果显示不接受ASCT、1q21扩增和贫血是引起MRD持续时间缩短的高危因素;是否接受ASCT(HR=0.30,95%CI 0.16-0.56,P=0.000)是影响MRD阴性持续时间的独立因素。[结论]1、诱导治疗后早期获得MRD阴性的MM患者仍有做ASCT的必要,尤其对于伴有HRCA和R-ISS Ⅲ期的患者;2、MRD的持续缓解是比获得MRD阴性更重要的预后指标;3、ASCT是延长MRD阴性持续时间的独立影响因素,ASCT对于延长高危患者MRD阴性持续时间尤其重要。[目的]探讨多发性骨髓瘤(MM)患者治疗后出现寡克隆条带(OB)的临床价值。[方法]回顾性分析我科2013年1月到2019年12月期间收治的624例初治MM患者的临床资料,其中出现OB患者30例,探讨并比较了 OB与非OB患者的临床特点、治疗疗效及生存情况。[结果]接受ASCT的患者中有11.8%(22/187例)的患者出现了 OB,未接受ASCT患者中只有1.8%(8/437例)(P=0.000)。在ASCT患者中,患者出现OB的中位时间为距离移植3.2(0.6-10.5)个月。寡克隆条带M蛋白类型通常为IgGκ、IgGλ、IgMλ和λ轻链型。出现寡克隆条带时,90%的患者疗效评估为完全缓解(CR)及以上。OB和非OB两组患者疾病分期、肿瘤负荷及遗传学异常没有统计学差异。整体患者中,OB患者的预后显著优于非OB患者,OB患者表现出更深层次的疾病缓解(CR率、MRD阴性率更高及MRD阴性持续时间更长),这可能是其预后更好的原因。在接受ASCT的患者中,OB患者表现出更早的免疫恢复,但两组治疗反应深度相似,生存时间上无统计学差异。更早的免疫重建并没有转化为更好的生存,提示OB患者预后更好可能主要与获得更深且持久的疾病缓解有关,而非早期免疫重建。进一步在接受ASCT且获得MRD阴性的患者中分析,发现OB患者并没有额外的生存获益。[结论]OB患者的预后更好可能与其获得更深层次的治疗反应有关,与早期免疫重建关系不明显。OB的出现仅仅是患者获得深层次缓解及早期免疫重建的标志,其自身并没有生存获益。
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