反馈对肿瘤细胞中噪声及噪声传播的影响研究

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在基因调控网络中噪声对其网络的影响是不能忽略的。而当网络受到噪声的影响时,保证网络中信息的可靠传递是非常重要的。反馈是调控网络中普遍存在的一种控制机制,耦合反馈回路对噪声在网络中的传播有很重要的作用。因此,研究耦合反馈对噪声传播的影响已经成为生物物理学研究的重要内容之一。本文主要针对单向转换级联和双向转换级联,利用随机动力学理论以及计算机模拟技术,研究了不同反馈对生物系统中的随机动力学行为、噪声传播机制的影响:(1)结肠癌细胞中耦合反馈对噪声以及噪声传播的影响研究。结肠癌细胞表型转换级联包含三个隔室:干细胞(SCs),短暂扩充细胞(TACs)和完全分化细胞(FDCs)。为了维持细胞间的体内平衡,干细胞、短暂扩充细胞的分化速率必会受到纯线性(Linear,简写为L)反馈或饱和(Saturatin,简写为S)反馈的调控。这两种反馈相互耦合,形成四种反馈方式,分别为LL,LS,SL,SS。借助于信号敏感性系数,推导出线性噪声近似、对数增益、噪声传播以及噪声放大等公式,研究四种反馈对噪声以及噪声传播的影响。结果表明:SL反馈和SS反馈具有明显的优势:(i)其细胞种群稳态变化的特征与肿瘤的发展过程更吻合;(ii)细胞涨落之间的相关程度有极小值,即合理调整参数可有效利用或破坏它们之间的强关联;(iii)虽然干细胞和完全分化细胞之间没有直接作用,但干细胞的噪声还是可以通过短暂扩充细胞来传播给完全分化细胞。因此,SL反馈或者SS反馈或许是调整SCs和TACs分化的一个更好的选择,会更符合生物从简单到复杂的进化和选择多样性的特征。(2)双向表型转换级联中噪声信号传播机制的研究。双向表型转换级联包含正常细胞和持留细胞。为了应对环境触发因素,细胞可以在两种表型之间转换,而持留细胞的存在是导致感染反复发生的原因之一。为了治疗反复感染,借助于信号与系统中信号增益概念,引入增益系数。通过对主方程的线性噪声近似,得到增益-波动方程。对公式进行数值模拟发现:(i)两个表型之间的相互转换可以直接产生相互转换的噪声,这种噪声通常非常小,几乎可以忽略不计。(ii)相互转换还可以提供一个全局性的波动环境,从而间接地产生额外的内在噪声,这是总噪声的主要部分。可见,相互转换的间接影响远大于其直接影响,这为治疗持留细胞引起的反复感染提供了理论思路。
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