儿童Alport综合征临床特点分析与基因突变研究

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目的:本研究对32例Alport综合征(Alport Syndrome,AS)进行回顾性分析,探讨AS临床特点;利用二代测序(Next Generation Sequencing,NGS)对患者进行基因检测,扩展AS基因突变谱,明确基因型与临床表型间潜在关系;利用免疫荧光实验进行AS突变基因的蛋白功能验证,为AS诊断提供新的实验室依据,提高对罕见病的认识,促进AS精准诊断。方法:回顾性分析2016年5月至2020年12月之间,昆明市儿童医院肾内科收治来自不同家庭临床诊断AS患儿32例。研究通过查阅住院病历档案或与患者的亲属进行电话回访收集临床资料,包括性别、年龄、起病方式、家族史、临床表型和遗传方式。并收集临床实验室资料和肾脏病理,应用SPSS软件对数据行统计学分析。研究纳入32例AS患儿,收集患者及其父母、亲属的外周血样2ml用于基因筛查,送检(北京迈基诺医学检验所),检测COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变。研究对可疑突变进行Sanger测序和家系验证,并进行生物功能验证。综合临床资料和基因信息,分析AS基因型、突变位点、突变方式与临床表型的关系。利用免疫荧光实验对7例AS患儿进行IV型α链免疫荧光法检测,综合临床表型、基因检测结果,明确携带COL4A3、COL4A4、COL4A5突变变体患者对IV型胶原表达的影响。结果:(1)研究32例AS患者中,男:女=2.56:1,男性患者较女性多。男性平均发病年龄(5.16±3.69)岁,女性平均发病年龄(5.41±4.02)岁,男女发病年龄无统计学差异(P>0.05)。首发症状以镜下血尿伴蛋白尿(56.3%),大量蛋白尿(43.8%),肉眼血尿(15.6%)。家族史阳性只占40.6%,肾外表现仅有4例。14例行电镜检查,AS典型病理改变只占42.9%。(2)研究报道32例AS家系并发现19个新发突变位点。比较错义突变与非错义突变组(包括无义、剪切、移码、重复),两组尿蛋白水平分别是0.21±0.19g/24h和1.15±1.50 g/24h,统计分析表明2组尿蛋白间差异具有统计学意义(P<0.05)。在ARAS患者组中比较错义突变组与非错义突变组,差异无统计学意义(P>0.05)。(3)研究通过免疫荧光实验明确携带COL4A3、COL4A4、COL4A5突变变体患者对IV型胶原表达的影响。研究发现男性XLAS和ARAS中非典型的α5微弱表达,α5和α3链在包曼氏囊(BC)及肾小管基底膜(TBM)中存在部分弱阳性表达。薄基底膜肾病(TBMN)患者IV型胶原链均表达正常。COL4A4杂合突变导致ADAS中α4链在GBM、TBM存在表达缺失。结论:(1)32例云南地区AS患儿临床特点呈现为发病年龄早,以浮肿、镜下血尿和蛋白尿、肉眼血尿为主,肾外表现少见,基因检测前仅有约40%患儿有明确的肾脏疾病家族史,肾组织电镜检査诊断率偏低。(2)研究发现19例新发突变,报道4例AS典型家系。发现XLAS组中错义突变患儿,临床表型较轻,发展至ESRD年龄相对较晚。本研究有助于完善AS相关基因突变谱和AS疾病的诊断,并促进未来基因型与临床表型之间预测模型的建立。(3)研究表明男性XLAS和ARAS中可存在非典型的荧光表现,其相应临床表型具有差异,而ADAS病理表现差异较大,可见局灶节段性肾小球硬化。目前临床对于TBMN与ADAS间的鉴别和分类还存在争议,本研究通过免疫荧光找到一些可能的线索。
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