由肺炎链球菌引起的侵袭性肺炎疾病(Invasive Pneumococcal Disease,IPD)严重威胁着5岁及以下儿童的生命健康,而肺炎球菌多糖结合疫苗的规范化接种可以有效降低IPD的发生率。本文围绕国内自主新研13价肺炎球菌多糖结合疫苗(PCV13)注册临床试验,在选择市售7价肺炎球菌结合疫苗(PCV7)为阳性对照疫苗的前提下,根据试验研究目的以及肺炎结合疫苗评价要点,采用序贯假设检验策略完成试验的统计设计与样本量估计。针对新增血清型免疫原性评价策略进行了Monte Carlo模拟研究,比较了不同评价体系对试验全局I类错误和II类错误的影响,证实了本文所推荐的新增血清型免疫原性评价策略的可用性。与此同时,采用临界值(Tipping-point,TP)分析方法先模拟考察不同缺失率情况下缺失数据对主要终点评价的影响,后在实证研究中加以确证。本文从试验设计到样本量估计,再到免疫原性终点指标评价与疫苗安全性特征刻画,多层面展示了异价肺炎球菌结合疫苗对照试验中试验疫苗免疫原性及安全性信息。在验证试验设计与分析方法可行性的同时,亦对大样本数据条件下发现的数据内在规律进行了初步的探讨,主要研究内容及结果总结为以下几个方面:1.采用序贯检验策略并且结合Bonferroni校正法,控制多重比较引起的I类错误α的膨胀和Ⅱ类错误β的消耗。对PCV13与PCV7共有的7个血清型,采用非劣效设计;当共有血清型达到研究目的后,序贯对于PCV13中新增6个血清型进行优效性评价。针对新增血清型临床有效性的判定,采用Monte Carlo模拟,平行比较了“直接法”与“间接法”评价方法对试验全局I类错误与II类错误的影响,并结合两种评价体系对样本量需求情况给出了评价方法的使用建议。模拟及实证研究结果揭示,本文所推荐的统计设计方法(即“直接法”)与大多数同类试验采用的分别以PCV7组中阳性率最低和抗体GMC最低的血清型作为阳性率比较和抗体GMC比较的基准进而执行间接非劣效检验的方式(即“间接法”)相比,亦能够对疫苗新增血清型进行合理评价。因此,我们建议在新增血清型评价过程中,可选择“直接法”与“间接法”相结合的方式,二者互为校正,尽可能避免出现判定过于保守或者过于激进的情况,力求评价结果更加合理。2.本文对基础免疫前、基础免后30天、加强免疫前以及加强免疫后30天四个时间节点分别进行了受试者抗体阳性率和抗体GMC水平的考察,对于基础免后的时间节点额外进行抗体浓度≥1.0μg/ml的受试者比例和抗体GMC增长倍数的考察,同时对于免前抗体阴性受试者人群单独进行上述分析,最终给出了较为详实的免疫原性分析结果:1)研究发现受试人群中14型、19A型和19F型具有较高的免前抗体水平,可以认为在受试者人群中可能存在一定比例的自然感染,这与文献报道所述中国地区引起侵袭性肺炎疾病的肺炎球菌毒株流行情况相吻合;2)综合基础免后和加强免后分析结果可以认为,本试验中PCV13组疫苗中7个共有血清型、6个新增血清型分别通过了与PCV7组疫苗比较的非劣效和优效检验;3)通过基础免后采血时间点的抗体阳性率和抗体GMC水平纵向比较研究证实了,PCV13疫苗和PCV7疫苗加强剂接种的必要性。PCV13组和PCV7组受试者抗体阳性率和抗体GMC水平几乎均在加强免疫前较基础免后30天时有所下降,部分血清型(如18C型和3型)下降幅度巨大,加强免疫后又重新攀升甚至超越基础免后30天水平。3.本文从不同角度分别对基础免疫阶段和加强免疫阶段不良事件发生情况进行了组间比较分析。总体而言,新研PCV13具有与市售PCV7相似的安全性特征。尤其,在对基础免疫阶段不同接种剂次总不良事件发生情况进行考察时,研究发现随接种程序的推进,两组的总不良事件发生率均呈总体下降趋势;部分征集性不良事件,如肌肉痛和局部瘙痒,第2、3剂接种后均未见相关发生记录。4.本文采用临界值方法考察了试验缺失数据对主要终点结论可能产生的影响。为了获得临界值方法运用于疫苗临床研究的总体特征,本文首先采用模拟数据考察不同缺失率情况下转移参数的区间宽度,进而考察转移参数与P值的关系。模拟研究发现,数据缺失率越高转移参数可选区间越窄,若在较高数据缺失水平下误选过宽的转移参数范围,可能导致错误评价结论的出现。随后,本文采用临界值方法直接对实证研究中新增血清型IgG抗体浓度缺失数据对试验新增血清型免疫原性评价的影响进行考量。实证分析结果提示,新增血清型IgG抗体浓度缺失数据尚不足以导致本研究新增血清型免疫原性主要终点评价结论的改变。本文的主要创新点有:1)获得了国内首个自主研发PCV13疫苗免疫原性及安全性评价信息,为产品注册申报提供了数据证据;2)采用Monte Carlo模拟研究比较探讨了新增血清型免疫原性评价的不同策略,针对不同评价策略给出了相应的样本量的估计;3)采用临界值法分别基于模拟数据和真实数据,考察缺失数据对有效性主要终点的影响,研究结果表明本次试验中新增血清型存在的缺失数据不足以改变新增血清型免疫原性主要终点的评价结果。本文以III期临床试验为基础,从试验设计开始全面探讨肺炎球菌多糖结合疫苗在目标人群中免疫原性和安全性评价的方法和策略,在提供详细试验设计与统计分析过程描述的同时,对主要研究结果进行整合展示,并针对大样本条件下发现的数据规律进行探索性讨论,以期为后续研究提供多方位参考。