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趋化因子和细胞因子是细胞间的信号传递分子，在协调免疫反应、免疫系统与神经系统的交流中起着关键的作用。因此，趋化因子和细胞因子的失调会导致一些中枢神经系统(CNS)的病变，例如人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)引起的痴呆(HIV-1associateddementia，HAD)也称艾滋病-痴呆复合征(AIDSassociateddementia)，而在HAD中作为主要靶细胞并介导神经元损伤的是HIV-1感染和活化的巨噬细胞。
巨噬细胞是HIV-1病毒感染的靶细胞之一。HIV-1病毒可以在巨噬细胞中大量复制，感染的巨噬细胞携带HIV-1病毒在体内迁移，使巨噬细胞成为HIV-1病毒载体和潜在的病毒库，并合成分泌多种细胞因子和趋化因子，引起细胞过度活化、组织损伤及其他艾滋病并发症如HAD。白细胞介素8(Interleukin8，IL-8，CXCL8，CXCR1andCXCR2的配体)是一个重要的CXC趋化因子，在HAD中介导炎症反应及组织损伤，然而疾病过程中调控CXCL8产生的机制至今仍不完全清楚。此外，基质细胞衍生因子-1(stromalcell-deriredfactor1，趋化因子和细胞因子是细胞间的信号传递分子，在协调免疫反应、免疫系统与神经系统的交流中起着关键的作用。因此，趋化因子和细胞因子的失调会导致一些中枢神经系统(CNS)的病变，例如人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)引起的痴呆(HIV-1associateddementia，HAD)也称艾滋病-痴呆复合征(AIDSassociateddementia)，而在HAD中作为主要靶细胞并介导神经元损伤的是HIV-1感染和活化的巨噬细胞。
巨噬细胞是HIV-1病毒感染的靶细胞之一。HIV-1病毒可以在巨噬细胞中大量复制，感染的巨噬细胞携带HIV-1病毒在体内迁移，使巨噬细胞成为HIV-1病毒载体和潜在的病毒库，并合成分泌多种细胞因子和趋化因子，引起细胞过度活化、组织损伤及其他艾滋病并发症如HAD。白细胞介素8(Interleukin8，IL-8，CXCL8，CXCR1andCXCR2的配体)是一个重要的CXC趋化因子，在HAD中介导炎症反应及组织损伤，然而疾病过程中调控CXCL8产生的机制至今仍不完全清楚。此外，基质细胞衍生因子-1(stromalcell-deriredfactor1，CXCL12，CXCR4的配体)是另一个重要的CXC趋化因子。CXCL12在神经系统及免疫系统的发育中占有重要地位，已经证实其受体CXCR4作为HIV-1感染的共受体，在HAD的神经损伤中举足轻重，而关于CXCL12产生的来源及调控机制尚不清楚。在本研究中我们探讨了HAD中HIV-1感染并活化的巨噬细胞在调节星形胶质细胞产生CXCL8及CXCL12中的作用及调控机制。
我们的研究结果显示HAD病人脑脊液中CXCL8和CXCL12的水平比没有神经损伤的HIV-1阳性病人要高。免疫激活的或HIV-1感染的人单核细胞来源的巨噬细胞(MonocytesDerivedMacrophages，MDM)条件培养基(MCM)能够诱导人星形胶质细胞产生CXCL8和CXCL12。CXCL8的产生依赖于病毒感染后巨噬细胞产生的IL-1β和TNF-α，p38、ERK1/2和JNK拮抗剂能减少MCM诱导的人星形胶质细胞产生的CXCL8。用依赖于双链RNA的蛋白激酶(PKR)抑制剂处理人星形胶质细胞则可以完全阻断星形胶质细胞产生的CXCL8。而CXCL12的生成依赖于病毒感染/免疫激活后巨噬细胞产生的IL-1β，并可以被IL-1β受体拮抗剂(IL-1Ra)拮抗。在患有HIV-1脑炎(HIVE)的严重联合免疫缺陷鼠(severecombinedimmunodeficient，SCID)中同样发现了CXCL12的mRNA水平和蛋白水平的显著增高，该增高同IL-1βCXCL12，CXCR4的配体)是另一个重要的CXC趋化因子。CXCL12在神经系统及免疫系统的发育中占有重要地位，已经证实其受体CXCR4作为HIV-1感染的共受体，在HAD的神经损伤中举足轻重，而关于CXCL12产生的来源及调控机制尚不清楚。在本研究中我们探讨了HAD中HIV-1感染并活化的巨噬细胞在调节星形胶质细胞产生CXCL8及CXCL12中的作用及调控机制。
我们的研究结果显示HAD病人脑脊液中CXCL8和CXCL12的水平比没有神经损伤的HIV-1阳性病人要高。免疫激活的或HIV-1感染的人单核细胞来源的巨噬细胞(MonocytesDerivedMacrophages，MDM)条件培养基(MCM)能够诱导人星形胶质细胞产生CXCL8和CXCL12。CXCL8的产生依赖于病毒感染后巨噬细胞产生的IL-1β和TNF-α，p38、ERK1/2和JNK拮抗剂能减少MCM诱导的人星形胶质细胞产生的CXCL8。用依赖于双链RNA的蛋白激酶(PKR)抑制剂处理人星形胶质细胞则可以完全阻断星形胶质细胞产生的CXCL8。而CXCL12的生成依赖于病毒感染/免疫激活后巨噬细胞产生的IL-1β，并可以被IL-1β受体拮抗剂(IL-1Ra)拮抗。在患有HIV-1脑炎(HIVE)的严重联合免疫缺陷鼠(severecombinedimmunodeficient，SCID)中同样发现了CXCL12的mRNA水平和蛋白水平的显著增高，该增高同IL-1βmRNA表达的增高密切相关。本研究阐明了HAD病理机制中HIV-1感染或免疫活化的巨噬细胞产生的IL-1β和TNF-α诱导星形胶质细胞产生CXCL8，其中IL-1β也可以诱导CXCL12的生成。p38，JNK，ERK1/2和PKR信号通路参与了星形胶质细胞产生CXCL8，并以此介导HAD发生过程中的中枢神经系统的炎症反应。本研究结果能够帮助我们进一步理解HIV-1感染的巨噬细胞的病理变化机制，为如何减少感染巨噬细胞介导的炎症反应及组织损伤寻找新的靶向分子奠定基础，具有重要的生物学意义，并同时为HAD的研究及治疗拓展新的思路。
mRNA表达的增高密切相关。本研究阐明了HAD病理机制中HIV-1感染或免疫活化的巨噬细胞产生的IL-1β和TNF-α诱导星形胶质细胞产生CXCL8，其中IL-1β也可以诱导CXCL12的生成。p38，JNK，ERK1/2和PKR信号通路参与了星形胶质细胞产生CXCL8，并以此介导HAD发生过程中的中枢神经系统的炎症反应。本研究结果能够帮助我们进一步理解HIV-1感染的巨噬细胞的病理变化机制，为如何减少感染巨噬细胞介导的炎症反应及组织损伤寻找新的靶向分子奠定基础，具有重要的生物学意义，并同时为HAD的研究及治疗拓展新的思路。