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目的:观察组HDAC1/2抑制剂FK228对CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型的治疗性作用,并进一步研究FK228对小鼠肝纤维化的具体分子机制。方法:1.体内实验:30只八周龄C57BL/6雄性小鼠随机平均分为三组:对照组(注射等量生理盐水);造模组(注射稀释CCl4 20周)和治疗组(CCl4 20周+FK228 2周)。CCl4由橄榄油稀释成10%浓度,且FK228治疗处理的同时,CCl4维持用药。赖氏法检测血清中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平;对肝组织进行苏木素-伊红(HE)染色和天狼星红染色,观察肝细胞损伤和假小叶形态结构;进行α-SMA免疫组化染色,观察肝星状细胞活化程度及肝纤维化进程;Western blot半定量分析α-SMA蛋白在肝脏中的表达情况。。2.体外实验:培养人肝星状细胞系LX-2细胞随机分为:正常对照组(PBS)、TGF-β1刺激组(5ng/ml TGF-β1)、低剂量治疗组(5ng/ml TGF-β+0.5?mol/ml FK228)和高剂量治疗组(5ng/ml TGF-β+1?mol/ml FK228)。RT-PCR检测星状细胞相关活化蛋白gfap、desmin、col1α1、col1α4的表达;Western blot检测总蛋白α-SMA,P65和pP65水平;免疫荧光观测p65核转移情况。结果:(1)体内实验:造模组血清ALT 67.27±11.109 IU/L,而治疗组小鼠的血清ALT(37.67±8.4611 IU/L)显著下降(P=0.019);肝组织切片HE染色和天狼星红染色显示造模组纤维化程度高、假小叶形成明显,而治疗组纤维化程度显著减弱;免疫组化染色和Western blot结果显示FK228组α-SMA水平相对于造模组显著降低(P=0.001)。(2)体外实验:Lx-2在到TGF-β刺激后,星状细胞活化相关基因desmin(2.87?0.32),gfap(5.57?0.87),col1α1(5.27?1.01)和col3α1(6.31?0.32)的mRNA相对水平明显升高,加入FK228后能显著抑制TGF-β1对肝星状细胞活化。Western blot检测α-SMA也得到验证。同时pP65表达水平明显升高,细胞免疫荧光可见刺激组P65大量入核,FK228能抑制pP65的表达以及核转位。结论:研究结果首次证实FK228能够抑制并逆转小鼠纤维化,而且其机制可能与阻断NF-κB信号通路有关。