背景:万古霉素自1958年获得FDA许可至今已使用超过半个世纪,作为一种糖肽类抗生素,是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus,MRSA)感染的一线用药。美国卫生系统药师协会、美国感染病协会和感染性疾病药师协会已对万古霉素在MRSA感染中的使用达成共识。2011年出版的《万古霉素临床应用中国专家共识》也明确指出,万古霉素是治疗MRSA感染的首选药。万古霉素与近年来上市用于治疗MRSA感染的其他药物相比,在价格和临床治愈率方面具有明显优势。近年来,随着万古霉素在MRSA治疗中的广泛应用,其合理使用愈发得到关注,因此万古霉素的耐药性和肾毒性问题愈发引起人们的关注。为了减少万古霉素耐药菌的出现同时降低万古霉素所致的肾毒性的发生率,万古霉素应用指南推荐将万古霉素稳态血药谷浓度10-20μg/mL,对于严重感染者可提高至15-20μg/mL。这是因为若万古霉素治疗剂量不足,将造成细菌选择性压力,导致万古霉素中介金黄色葡萄球菌和异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌出现;若万古霉素治疗剂量过高,将造成肾毒性的发生。故在万古霉素使用过程中,应通过万古霉素稳态血药谷浓度的监测使药物浓度在推荐的范围之内,达到安全合理的使用万古霉素。目的:本研究通过对临床应用万古霉素患者进行全面系统的数据收集,分析影响万古霉素稳态血药谷浓度的因素,探究其稳态血药谷浓度不易达标的主要原因;并针对临床中万古霉素稳态血药谷浓度不易达标的患者进行群体药代动力学研究,获取该类人群的主要药动学参数用于临床给药方案的模拟及血药浓度的预测;进一步结合文献报道对万古霉素不同输注方式的临床有效性和不良反应进行综合评价;为临床万古霉素的合理使用以及个体化用药提供依据。研究方法:本研究第一部分采用单因素分析和有序多元Logistic回归对影响万古霉素稳态血药谷浓度的因素进行分析。回顾性纳入中国医科大学附属第一医院2013年5月—2016年10月怀疑或确诊为革兰氏阳性菌感染,并静脉使用万古霉素的住院治疗患者,收集患者的各项信息包括人口学信息、给药方案、万古霉素稳态血药谷浓度、血常规、肝功能、肾功能等共计324例数据,采用IBM SPSS 22.0软件进行统计学分析。首先分析万古霉素稳态血药谷浓度与临床检测指标的相关性,对其中有显著影响的检测指标进行单因素分析,并进一步对单因素分析中具有统计学意义的变量进行多元有序Logistic回归,最终确定影响万古霉素稳态血药谷浓度的临床检测指标。本研究第二部分采用NONMEM软件构建研究第一部分中发现的万古霉素稳态血药谷浓度不易达标患者的群体药代动力学模型。采用酶放大免疫分析法(EMIT法)测定人血清中万古霉素浓度,该方法检测范围为2.0-50μg/mL,专属性强、快速、准确。回顾性收集中国医科大学附属第一医院2013年7月—2015年12月入院静脉使用万古霉素且肌酐清除率高于130 mL/min的患者信息,共纳入95例。收集包括人口学信息、给药方案、万古霉素稳态血药谷浓度、血常规、肝功能、肾功能以及合并用药等相关信息。由于患者血药浓度数据均为谷浓度,因此初始结构模型选择一室模型,并采用逐步加入法及后退筛除法建立万古霉素在肾溶质清除率增加患者的群体药代动力学最终模型,采用模型诊断图和VPC法用于模型评价,并用Bootstrap法和NPDE法对模型进行内部验证,进一步采用16例患者的32个血药谷浓度数据通过JPKD软件进行模型的外部验证。本研究第三部分采用Meta分析方法进一步对万古霉素不同输注方式的有效性和不良反应进行分析。在Pubmed、Embase、Cocharane、Web of Science英文数据库检索及维普、万方、CNKI中文数据库收集万古霉素输注方式与药物有效性和不良反应的相关文献,严格按照纳入和排除标准进行筛选,最终纳入文献14篇,共1658名患者。采用RevMan5.0软件进行Meta分析,采用Stata12.0考察纳入研究结果间的异质性,并对可能导致异质性的因素进行分析。结果:本研究第一部分通过单因素分析和Logistic回归分析结果表明万古霉素稳态血药谷浓度主要影响因素为肌酐清除率,次要影响因素为年龄和血清白蛋白,体重影响并不显著。其中年龄与万古霉素稳态血药谷浓度呈正相关(P<0.05),肌酐清除率、血清白蛋白与万古霉素稳态血药谷浓度呈负相关(P<0.05)。并发现对于肌酐清除率增加即肾溶质清除率增加的患者,万古霉素的稳态血药谷浓度更不易达标,其稳态血药谷浓度的主要影响因素是年龄。本研究第二部分通过收集临床肾溶质清除率增加的患者万古霉素稳态血药谷浓度数据,建立了该类患者的万古霉素群体药代动力学模型。该模型的协变量为年龄。所建立的群体药代动力学模型稳定、有效。进一步应用模型对患者血药浓度进行预测,结果显示该模型预测能力良好,93.75%的患者能得到较好的预测效果(权重偏差<30%)。本研究第三部分通过检索、文献筛选、数据提取,对不同输注方式下万古霉素治疗的有效性和不良反应进行综合评价。分析结果显示与持续静脉输注相比,间断静脉输注后万古霉素血药谷浓度达标率(RR=0.72,95%CI=[0.60–0.88])较低;间断静脉输注的肾毒性发生率较高(RR=1.70,95%CI=[1.34–2.14]);而间断静脉输注与持续静脉输注在PK/PD参数达标率(RR=0.84,95%CI=[0.70–1.00]),治疗时间(SMD=0.08,95%CI=[-0.08–0.25])和病死率(RR=0.94,95%CI=[0.72–1.25])方面没有显著差异。结论:通过现有数据分析表明,万古霉素稳态血药谷浓度的影响因素研究结果表明,临床给药时,应首要考虑患者的肌酐清除率,其次考虑年龄及血清白蛋白;对于肾溶质清除率增加的患者应考虑年龄对血药浓度的影响;本研究建立的群体药代动力学模型可快速简便的对肾溶质清除率增加患者进行给药方案的预测,适用于临床;Meta分析结果表明,临床万古霉素治疗血药谷浓度不易达标或肾功能损伤的患者可考虑持续输注达到较好的治疗效果。本课题从临床实践出发,结合万古霉素临床应用和文献资料进行系统研究和评价,研究结果具有一定的理论和应用价值,为临床合理使用万古霉素提供依据。