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开发人体组织和器官的生物相关模型对疾病建模和药物发现至关重要。具有微米范围(10-1000μm)的可控腔室和通道的微流体装置适用于小型化分析，并且作为药物发现中新的有影响力的角色表现出巨大的潜力。基于生理学的药代动力学(PBPK)模型广泛用于模拟药物人体内过程，指导临床药物开发。PBPK模型也可以与药效学(PD)模型结合形成PBPK/PD模型，用于研究药物产生的疗效和毒副作用。多器官芯片系统用于PBPK/PD模型研究在药物开发中具有极大应用前景。本论文主要开展了以下三方面的工作: 1、开发了用于共培养的多细胞微流体集成器，使药物吸收、代谢和抗癌活性同时模拟得以实现。为了组织体外药物吸收和代谢模型，分别将Caco-2、HepG2和U251细胞作为肠、肝和胶质瘤的模拟器官进行芯片内共培养。HepG2细胞通道通过聚碳酸酯半透膜与Caco-2细胞通道分离，并通过窄通道阵列与U251细胞通道连接。在芯片上同时进行微流体多细胞共培养、伊立替康(CPT-11)代谢和细胞毒性分析。这种模拟的器官-器官网络能够在微流体环境下执行长距离的药物转运。我们通过荧光显像监测药物细胞毒性，利用液相色谱-串联质谱定性和定量表征了细胞内外的CPT-11及其活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。结果显示前药CPT-11被Caco-2细胞吸收并通过多孔膜转移到HepG2细胞，然后通过HepG2细胞将CPT-11转化为活性的SN-38。代谢物SN-38被泵出HepG2细胞，通过连接通道阵列从HepG2细胞通道扩散到靶向U251细胞培养通道。研究结果表明这种动态3D培养微装置可实时监测药物作用后细胞发生的变化，且可以定量检测代谢过程产生的中间产物，实现了体外多器官模拟用于药代动力学研究的目的。 2、构建了肠-肝-胶质瘤仿生系统以评估联合用药治疗胶质瘤。将中空纤维(HF)嵌入微流体芯片的上层中，用于培养Caco-2细胞以作为人工肠模拟药物递送。在芯片底部培养的HepG2细胞作为人工肝来代谢药物。在这个肠-肝脏代谢模型中，系统评价了联合用药对胶质瘤U251细胞的作用。药物伊立替康(CPT-11)，替莫唑胺(TMZ)和环磷酰胺(CP)通过连续输注到肠单位中模拟药物在肠中的作用。在肠吸收和肝脏代谢后，前药转化为活性代谢物，其诱导胶质瘤细胞凋亡。CPT-11和TMZ联合的抗癌活性明显高于单药CPT-11和TMZ。配伍用药组CPT-11和TMZ，CPT-11和CP，TMZ和CP在半数抑制浓度下的联合指数(CI)值分别为0.137，0.288和0.482。此结果表明，CPT-11和TMZ联合组优于CPT-11和CP组以及TMZ和CP组对U251细胞的作用。通过与质谱分析平台联合进一步研究了CPT-11和TMZ的代谢机制。该仿生模型能够执行长期细胞共培养，药物递送、代谢和药物作用的实时分析，有望系统模拟体外生理和药理过程。 3、发展了一种集成中空纤维(HF)的双层微流控芯片，以重建肠肝功能，研究药物用药的吸收和代谢过程。将Caco-2细胞孵育到顶部蛇形通道中的HF腔中，模拟肠组织进行药物吸收和转运过程，并用下室中的HepG2细胞模拟肝脏的代谢过程。选择染料木黄酮和达卡巴嗪进行药物联合治疗，研究药物条件培养下细胞活力，肝毒性和细胞周期阻滞的差异。结果表明，100μg/mL联合药物浓度对HepG2细胞活力无明显抑制，因此HepG2细胞维持药物代谢能力。当浓度高于250μg/mL时，HepG2细胞凋亡明显。代谢物的质谱检测证明了微芯片模型中的有效代谢行为。这种动态共培养微芯片成功提供了一个长期观察药物用药的吸收，运输和代谢过程的平台，为进一步的临床药物开发提供了有效的体外候选模型。