背景:美国国家综合癌症网络中心(NCCN)在2000年将癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)定义为由癌症或癌症治疗引起的、能扰乱机体正常功能的、非同寻常的、持久疲乏的主观感觉,这种疲乏与近期体力活动不成比例,具有持续性的特点。神经内分泌是人体的能量调节的核心系统,为深入探讨CRF的机制,必须首先确定CRF与神经内分泌的生物相关性。癌因性疲乏(CRF)概念的引入,有利于引导人们重视癌症及癌症治疗对人体正常机能的整体影响,符合现代整体观的医学模式。治疗CRF本质上就是更加科学全面的治疗因癌症失去健康的患者,从根本上以患者整体的概念取代单一的癌症作为肿瘤患者治疗的最高目标。CRF的科学治疗应以扶正祛邪为核心原则,即在消除肿瘤或减轻肿瘤负荷的同时,应兼顾人体正常机能的运转,扶正与祛邪之间相辅相成。从CRF的核心治疗原则出发,热学疗法以其独特的优势脱颖而出,成为肿瘤综合治疗中非常重要的特色治疗手段之一。本研究首次以CRF概念为引导,结合热学疗法扶正祛邪的抗癌特色探索了肿瘤治疗中以人为本取代以病为本的临床实践路径,完成了在CRF概念引导下基于热学疗法临床应用的相对完善的系统理论构建。第一部分:癌因性疲乏机制探讨目的:初步探讨癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)与神经内分泌的相关性,为CRF生物学机制的进一步深入研究提供参考依据。方法:选取康复期肺癌患者进行研究,设置疲乏组及非疲乏对照组。利用多维疲乏症状量表-简化版(multidimensional fatigue symptom inventory-short form,MFSI-SF)和疲劳症状量表(fatigue symptom inventory,FSI)对所有患者进行调查,评估患者的CRF状况。采集所有纳入患者的清晨8:00静脉血,以电化学发光法检测患者血清皮质醇激素、血清甲状腺激素(T3,T4,FT3,FT4)及促甲状腺激素(TSH)的浓度;以酶联免疫吸附法检测血清中促肾上腺皮质激素(ACTH)的浓度。应用SPSS软件19.0版对所得临床数据进行统计学分析。结果:按照纳入及排除标准,最终纳入59例康复期肺癌患者,按照患者的CRF情况分为疲乏组(39例)和非疲乏组(20例)两组。疲乏组的血清皮质醇激素及血清甲状腺激素(T3,T4,FT3,FT4)浓度均低于非疲乏组,疲乏组的血清ACTH浓度高于非疲乏组,且组间差异均具有统计学意义(P<0.05),血清TSH浓度在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。疲乏组患者的MFSI-SF评分与血清皮质醇及甲状腺激素浓度均呈负相关(r=-0.820,-0.893,-0.797,-0.717,-0.855;P<0.05);疲乏组患者的FSI评分与血清中所测得的皮质醇激素浓度及甲状腺激素浓度均呈负相关(r=-0.778,-0.772,-0.659,-0.661,-0.653;P<0.05);疲乏组患者的MFSI-SF评分、FSI评分与血清ACTH浓度均呈正相关(r=0.813,0.629;P<0.05)。结论:康复期肺癌患者的CRF与肾上腺轴及甲状腺轴的神经内分泌相关。疲乏患者的皮质醇及甲状腺激素的水平显著低于非疲乏患者,且其在血清中的浓度会影响患者CRF的程度。癌症损害对患者神经内分泌的负反馈调节系统有较为复杂的影响,在本研究中,疲乏患者血清中皮质醇的促激素ACTH水平升高,而甲状腺激素的促激素TSH的血清浓度则维持在正常范围内。第二部分:热疗治疗癌因性疲乏的基础及临床研究目的:基础实验通过热疗对放化疗的抗癌增敏效果的研究,为临床研究提供理论支持;临床研究通过CRF评分变化直接评估热疗治疗CRF的临床效果,并通过常用具体临床指标的分析,深入探讨热疗治疗CRF的临床机制。方法:将人肺腺癌细胞株A549常规传代培养于RPMI-1640培养液中,所有实验步骤均选用对数生长期细胞。设置化疗组及放疗组为对照组,同时设置单纯培养组为空白对照组,实验组包括热化联合组、热放联合组,热化联合组及热放联合组又分别设置41℃及43℃两个不同的温度组,共为7组。各组干预完成后37℃继续培养48h,然后以台盼蓝拒染法测定细胞存活率、噻唑蓝(MTT)比色法测定增殖抑制率、碘化丙啶(PI)染色法流式细胞仪测定细胞凋亡率,实验重复3次。应用19.0版SPSS软件进行实验数据处理分析。选取非小细胞肺癌(NSCLC)CRF患者进行临床研究,随机分为热疗联合组及同步放化疗对照组,热疗联合组在对照组的基础上加以同步热疗。利用MFSI-SF和FSI对所有患者治疗前后的CRF程度进行评估。按WHO标准评估患者的完全缓解率(CR)、部分缓解率(PR)、稳定率(SD)、进展率(PD)及总有效率的数据,详细观测并记录治疗后的毒副反应,选取主要的毒副反应指标进行组间对比分析。采用免疫荧光法及流式细胞仪测定患者外周血治疗前后的NK细胞、T淋巴细胞亚群的百分率及CD4+/CD8+的分布比例,对比免疫功能变化。应用SPSS软件19.0版对所得临床数据进行统计学分析。结果:基础实验中热化联合组的癌细胞存活率显著低于单纯化疗组,热放联合组的癌细胞存活率显著低于单纯放疗组;热化联合组的癌细胞增殖抑制率及凋亡率均显著高于单纯化疗组,热放联合组的癌细胞增殖抑制率及凋亡率均显著高于单纯放疗组;这些组间差异均存在统计学意义(P<0.05)。临床研究最终纳入CRF肺癌患者共107例,计算机随机分为热疗联合组(52例)和对照组(55例)两组,对照组2例患者因毒副反应过重中途退出,热疗联合组和对照组最终纳入分析的患者分别为52例和53例。热疗联合组与对照组患者治疗前的CRF程度应用MFSI-SF与FSI两种评分系统显示组间差异均无统计学意义(P>0.05)。热疗联合组MFSI-SF评分与FSI评分在治疗后降低,与治疗前的CRF评分差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组MFSI-SF评分与FSI评分在治疗后升高,与治疗前的CRF评分差异均有统计学意义(P<0.05)。在MFSI-SF评分与FSI评分系统中,热疗联合组治疗后的CRF评分均显著低于同步放化疗组治疗后的CRF评分(P<0.05)。热疗联合组与对照组的完全缓解率差异无统计学意义(P>0.05),热疗联合组患者的部分缓解率和总有效率均显著高于同步放化疗对照组(P<0.05)。热疗联合组的放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反应及肝肾损伤的中重度毒副反应发生率均低于对照组,组间差异均有统计学意义(P<0.05)。热疗联合组的CD3+、CD4+及NK等淋巴细胞及CD4+/CD8+的分布比例在治疗后显著高于对照组(P<0.05),CD8+细胞无显著差别(P>0.05)。结论:基础实验从细胞水平证实了热疗对放化疗的抗癌增敏作用。临床研究表明热疗治疗CRF安全有效,能显著改善CRF肺癌患者的疲乏程度。热疗协同放化疗提高抗癌有效性,是热疗治疗CRF祛邪途径的具体临床机制;热疗有利于降低放化疗的毒副反应并改善患者的抗肿瘤免疫机能,是热疗治疗CRF扶正途径的具体临床机制。治疗CRF本质上就是更加科学、更加全面的治疗因癌症失去健康的患者,从根本上以患者整体的概念取代单一的癌症作为肿瘤患者治疗的最高目标。因本章样本量相对较小,本文第三章采用了Meta分析的方法,系统综合了高质量的大样本数据来完成第二章的理论验证。第三部分:肿瘤热学疗法临床应用的系统研究目的:CRF治疗就是从根本上追求更好更科学的抗癌治疗方案。以CRF扶正祛邪的治疗原则为出发点,以热学疗法为研究核心,系统评价热学疗法联合常规疗法与单独常规疗法比较治疗肺癌、食管癌、直肠癌、胃癌及肝癌共5大类肿瘤的祛邪及扶正的具体临床指标。探讨热学疗法的临床应用价值,为热学疗法治疗肿瘤及CRF的临床实践及研究提供参考。方法:首先确定文献的纳入排除标准,并通过预检索制定科学的检索策略。检索源包括The Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)和万方数字化期刊全文数据库(WanFang)共8个数据库,Google Scholar、Medical Matrix等互联网资源,以及相关的重要书籍等纸质版资源。以保证查全率从而避免漏检重要文献为主要原则,常规检索与追溯参考文献的方式同时进行,收集所有热学疗法联合常规疗法对比单独常规疗法治疗五类肿瘤的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)。充分应用EndNote及Excel软件,按照研究计划书执行文献筛选和资料提取。参照Cochrane标准对所有纳入分析的文献进行质量评估,并选用恰当的统计方法使用Cochrane协作网提供的RevMan软件5.3版实施Meta分析。所有的方法步骤按照整体的技术路线进行。结果:检索完成后获得文献总量9098篇,通过逐层筛选,最终纳入216个RCT,其中英文文献共计32篇。最终纳入的32篇英文文献全部被SCI收录,分别来自于日本、中国、德国、韩国、荷兰、乌克兰、美国、俄国、希腊、丹麦以及意大利等11个不同的国家。所有研究共计纳入16069例癌症患者,其中热学疗法联合组共8037例患者,常规疗法对照组共8032例患者。(1)肺癌最终纳入47篇RCT,共纳入3083名患者,其中联合组1551例,对照组1532例。Meta分析结果显示:(1)与单独常规疗法相比,联合温热疗法有利于提高肺癌患者的长期生存率及近期疗效。(2)与单独常规疗法相比,联合温热疗法临床安全性良好,且有利于降低部分毒副反应的发生率。(2)食管癌最终纳入46篇RCT,共纳入3508名患者,其中联合组1771例,对照组1737例。Meta分析结果显示:(1)与单独常规疗法相比,联合温热疗法有利于提高食管癌患者的长期生存率及近期疗效。(2)与单独常规疗法相比,联合温热疗法临床安全性良好,且有利于降低部分毒副反应的发生率。(3)直肠癌最终纳入35篇RCT,共纳入2415名患者,其中联合组1196例,对照组1219例。Meta分析结果显示:(1)与单独常规疗法相比,联合温热疗法有利于提高直肠癌患者的长期生存率及近期疗效。(2)与单独常规疗法相比,联合温热疗法临床安全性良好,且有利于降低部分毒副反应的发生率。(4)胃癌最终纳入34篇RCT,共纳入3018名患者,其中联合组1546例,对照组1472例。Meta分析结果显示:(1)与单独化疗相比,联合温热疗法有利于提高胃癌患者的长期生存率及近期疗效。(2)与单独化疗相比,联合温热疗法临床安全性良好,且有利于降低部分毒副反应的发生率。(5)肝癌最终纳入54篇RCT,共纳入4045名患者,其中联合组1973例,对照组2072例。Meta分析结果显示:(1)与单独TACE相比,联合热学疗法有利于提高肝癌患者的长期生存率及近期疗效。(2)与单独TACE相比,联合热学疗法临床安全性良好,且有利于降低部分毒副反应的发生率。结论:与单独常规疗法治疗五类肿瘤相比,热学疗法联合常规疗法能显著提高患者的长期生存率和近期疗效,具有良好的临床安全性,并有利于降低部分常规疗法引起的毒副反应。治疗CRF要求以患者整体的概念取代单一的癌症作为肿瘤患者治疗的最高目标,因而需要同时提高治疗的有效性和安全性。从CRF的角度考虑,热学疗法在提高肿瘤治疗有效性的同时能降低常规疗法对肿瘤患者的伤害,同时提高了综合治疗的有效性和安全性,因而有利于从整体上改善患者的CRF的程度。热学疗法的临床效果依赖于热疗技术的成长,本研究为肿瘤热学疗法的实践及热疗技术开发提供了较为系统的临床参考证据。