乳腺癌是全世界女性其中最常见的癌症之一,因其起源于乳腺组织而被命名为乳腺癌,患病风险随着年龄的增长而不断上升。尽管发达国家报告说乳腺癌5年之内的存活率几乎可以达到90%以上,但乳腺癌仍是美国妇女癌症致死第二大原因。科学研究在不断的发展,但针对乳腺癌的治疗药物和诊疗手段对于改善患者的病情和生存质量方面的提高效果并不理想。雌激素受体（Estrogen receptor,ER）是一种配体依赖转录因子,有ERα和ERβ两种亚型,雌激素主要是通过ER介导的信号通路发挥作用进而调控基因的表达,因此ER是研发治疗乳腺癌相关药物的主要靶标。硒,是人体必不可少的一种微量元素,具有广泛的生理作用,在抗炎抗癌及神经保护等方面都有着重要的作用。研究表明硒在抗肿瘤方面也起着重要作用,含硒类的化合物被证明可以对肿瘤细胞的凋亡有一定的促进作用,同时也会引起线粒体功能障碍,抑制微管蛋白聚集,阻滞细胞周期等方式使得其对肿瘤细胞和组织有很好的抑制效果。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）是目前治疗乳腺癌最主要的药物之一,其在不同的组织中能有不同的激动或者拮抗的效果,随着这些药物如他莫昔芬的广泛使用也增加了耐药性和诸多副作用的风险,因此,研究新的SERMs特别是能对耐药性细胞起作用的药物非常有必要。我们课题组前期合成出了一类基于具有氧桥双庚烯类结构的OBHS类化合物,因该分子的独特三维结构和其含有苯酚基团可以与雌激素受体口袋的氨基酸残基发生氢键作用很好的进入到其空腔口袋产生雌激素拮抗作用,基于该分子的结构改造也取得了很好的进展,如在该结构上引入SAHA,和二茂铁等基团得到的衍生物都能很好的提高其生物活性,同时考虑到含硒化合物在肿瘤防治中的重要作用,对诸多含硒化合物进行分析我们发现苯硒基团可能是一个优良的抗肿瘤活性基团,因此我们设计在本课题组前期工作基础上,将苯硒基团引入到氧桥双环庚烯类SERMs（OBHS）分子结构中,合成一系列的含苯硒基团的OBHS衍生物。在我们的设计中,含苯硒基团的OBHS化合物可以获得具有更好的抗肿瘤活性,同时具有更高的安全性。由此,我们经8步反应以较高收率合成所需重要含不同取代基的呋喃环中间体,再将其与相应不同取代基的磺酸酯的烯烃类化合物经Diels-Alder反应得到最终产物。我们还通过生物细胞实验初步研究了这一类化合物的抗乳腺癌活性,根据生物活性测试结果,这些Ph Se-OBHS的缀合物均展现出了较好的ER亲和力且绝大多数为ERα选择性,其中化合物II-13m和II-13n的相对结合力最高,其RBA值分别为6.62%和6.39%。在体外细胞抑制实验中,除化合物II-22a外所有的化合物的抗乳腺癌活性均强于4OHT,当取代基相同时,其位置在对位时有更优的活性,其中活性最好的II-13i,其IC50达到了2.08μM,我们通过分子对接实验初步研究了其与雌激素受体的作用方式,证明了苯硒基团的引入硒元素能与雌激素受体的空腔口袋发生很好的氢键作用,从而能很好的与雌激素受体结合提高化合物的抗癌活性,基于该系列化合物的良好活性,同时酰胺链作为有很好生物活性的连接短链,用含酰胺短链改造得到的化合物也取得了很好的成果,我们后续将含有酰胺短链的苯硒基团引入到OBHS上设计合成了6个含酰胺短链的OBHS衍生物,该系列中含酰胺短链的苯硒基团在磺酸酯端时化合物展现了对ERα很好的亲和力活性,其中化合物III-22b的RBA值可以达到6.76%,其对应的IC50值也达到了3.43μM,在这一研究为后续的含硒类化合物在抗肿瘤化合物中的应用提供了一定的依据。