第一部分 背景和目的:　　血管紧张素受体拮抗剂（ARB）耐受性好，已经广泛应用于降压治疗。但是，部分临床研究提示服用ARBs的患者心肌梗死的风险增加，对于两类RAAS阻断药物（ACEI和ARB）来说，ARBs并非是最佳选择。有学者推断，ARB类药物有可能增加心脑血管事件的发生与AT2R的过度激活有关，阻断了AT1R，则AT2R发挥主要作用，从而抵消了AT1R阻断的有利作用。　　血管发生研究也是当今研究ARB类药非降压效应的存有争议的一个方面，目前的研究表明，血管发生也促进动脉粥样硬化的发生发展，有研究发现，AT2介导了血管内皮生长因子（VEGF）通路的激活，从而发挥促血管生成的效应。　　我们探讨了血管紧张素受体拮抗剂（ARB）与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）两类药物在老年男性高血压人群中的应用对心脑血管事件获益的对比,同时在细胞水平探讨了厄贝沙坦干预人脐静脉内皮细胞系EA.hy926的生物学效应、全基因组表达谱，着重分析了厄贝沙坦干预人脐静脉内皮细胞后动脉粥样硬化相关炎性因子及血管发生因子的表达变化，并在分子机制上进行了研究。　　方法:　　回顾性分析2007年1月至2011年5月因高血压病服用ACEI类或ARB类大于等于2个月的老年男性患者933例，设定主要终点事件及次要终点事件对比两类药物对心脑血管发生事件的影响。　　EA.hy926细胞与不同浓度组厄贝沙坦共同孵育24h，观察细胞形态及凋亡、增殖等生物学效应及VEGFmRNA和SELPmRNA的表达，选出最适浓度进行全人类基因表达谱变化。应用实时定量聚合酶链反应及免疫印记验证重点炎症、血管发生相关差异表达基因。　　设计AngII刺激EA.hy926细胞系的模型，分为6组，分别为空白组、AngII刺激组、AngII刺激+AT1R阻滞剂组、AngII刺激+AT2R阻滞剂组、AngII刺激+双阻滞剂组、AngII刺激+NF-κBp65阻滞剂组。观察用不同阻滞剂阻滞条件下，NF-κBp65以及下游炎症因子和血管发生因子的相应变化，试图阐明厄贝沙坦干预人脐静脉内皮细胞系EA.hy926后炎性因子和血管发生相关因子改变的分子机制。　　结果:　　年龄、药物类型（服用ARB）、合并脑梗塞及肾功能不全病史是影响主要终点事件发生的独立预测因素，其中服用ARB组发生主要终点事件的风险大于服用ACEI组。次要终点事件的发生在两组没有明显的差异，年龄、合并冠心病史是影响次要终点事件的独立预测因素。　　厄贝沙坦促进EA.hy926细胞增殖，不诱导细胞凋亡。在一定浓度范围内明显增加VEGFmRNA及SELPmRNA的表达。疾病分类分析及聚类分析分析厄贝沙坦干预EA.hy926细胞基因表达谱中的差异基因，发现与动脉粥样硬化相关炎性及血管发生因子的表达趋势促进血管发生及动脉粥样硬化的发生、发展。　　AngII刺激EA.hy926细胞模型中，相比空白组，PTGS2(COX2),MMP2，VEGFmRNA和蛋白的表达在AngII刺激组及AngII刺激+AT1R阻滞剂组和AngII刺激+AT2R阻滞剂组均增高，其中，AngII刺激组增高最为明显，只有AngII刺激+双阻滞剂组、AngII刺激+NF-κBp65阻滞剂组较空白组能够明显减低COX2、MMP2，VEGFmRNA和蛋白的表达（P<0.05）。NF-κBp65的蛋白表达也遵循以上规律。　　结论:　　ACEI比ARB类药物更能有效的减少心脑血管事件的发生，在老年高血压人群中在初次选择ACEI和ARB中，建议优先考虑ACEI类药物。　　厄贝沙坦促进EA.hy926细胞增殖，调节动脉粥样硬化相关炎性因子以及血管发生因子的表达。EA.hy926细胞上存在丰富的AT1R和AT2R。AngII主要通过AT1R和AT2R两种受体发挥生物学效应。经典NF-κB途径是AT1R和AT2R的共同通路，厄贝沙坦调节动脉粥样硬化相关炎性因子以及血管发生因子的表达效应主要依赖于AT2R激活其下游的NF-κB通路，进而进行炎性因子和血管发生因子的调节。　　第二部分　　背景和目的:　　血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinreceptorblockers,ARB）耐受性好，已经广泛应用于降压治疗。许多证据也证实ARB降压以外的临床受益，譬如改善左室重构、延缓糖尿病肾病的进展，降低脑卒中发病率等。但是，部分临床研究提示服用ARBs的患者心肌梗死的风险增加，对于两类RAAS阻断药物（ACEI和ARB）来说，ARBs并非是最佳选择。自从2004年BMJ杂志上Verma和Strauss汇总了多个大型的随机对照试验提出ARB类药物增加心肌梗死的风险—病人应当被告知的观点，到2011年ROADMAP研究也得出了在奥美沙坦推迟2型糖尿病人微量白蛋白尿产生的同时，致死性心血管事件奥美沙坦组高于安慰剂组的结论，这种争论的存在就是我们研究的基础。　　因此，本章我们探讨血管紧张素受体拮抗剂（ARB）与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）两类药物在老年男性高血压人群中的应用对心脑血管获益是否等同及影响预后的相关因素。　　对象和方法:　　回顾性分析2007年1月至2011年5月因高血压病服用ACEI类或ARB类大于等于2个月的老年男性患者933例，主要终点是由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成的复合心血管终点。次级终点是不稳定性心绞痛，新发心房颤动和短暂性脑缺血发作。　　结果:　　年龄、药物类型（服用ARB）、既往脑梗塞及肾功能不全病史是影响主要终点事件发生的独立预测因素，其中服用ARB组发生主要终点事件的风险大于服用ACEI组（P=0.037，OR=2.124，95％CI:1.048-4.306）。Kaplan-Meier法比较主要终点事件发生率ARB组大于ACEI组（P=0.04）。次要终点事件的发生在两组没有明显的差异(P=0.137，OR=1.454，95%CI:0.888-2.380)，年龄、合并冠心病史是影响次要终点事件的独立预测因素。　　结论:　　ACEI比ARB类药物更能有效的减少心脑血管事件的发生，在老年高血压人群中在初次选择ACEI和ARB中，应该优先考虑ACEI。　　第三部分：　　背景和目的：　　从既往大型的临床研究及我们前期的临床病例回顾中得出这样的结论，ARB类药物对于心脑血管事件的发生至少保持中立，甚至有可能增加心脑血管事件的发生。心脑血管事件的发生本质上是动脉粥样硬化斑块的不稳定，破裂，出血和血栓形成。目前研究证明，动脉粥样硬化的发生发展与炎症关系密切，炎症细胞的聚集及炎性因子作用贯穿了动脉粥样硬化斑块的整个发展过程。　　ARB类药物是AT1受体（AT1R）阻断剂，有学者推断，ARB类药物有可能增加心脑血管事件的发生与AT2R的过度激活有关，阻断AT1R，AT2R发挥主要作用引起动脉粥样硬化不稳定相关炎性因子的上调。AT2R的作用目前研究仍存有争议，AT2R激活NF-κB途径从而激活下游炎性因子已经在肾小管上皮细胞、平滑肌细胞、施万细胞、脂肪细胞得到验证，目前，在心血管内皮细胞研究中并不明确。　　血管发生研究也是当今研究ARB类药非降压效应的存有争议的一个方面，血管新生在改善慢性缺血的心血管组织中有举足轻重的作用，然而在动脉硬化斑块基础上的血管发生，会增加斑块的脆性和不稳定性，炎症与内膜血管的发生也是相辅相成、相互促进的。有研究报道，血管发生与AT2R的激活也密切相关。　　我们的目的是研究经典血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦干预人脐静脉内皮细胞株EA.hy926后动脉粥样硬化及血管发生相关基因的表达水平，观察是否有某些基因参与了动脉粥样硬化的炎症反应以及血管发生效应，并探究其AT2R相关的细胞分子机制。　　方法：　　EA.hy926细胞与不同浓度组厄贝沙坦共同孵育24h，观察细胞形态及凋亡、增殖等生物学效应，选出最适浓度；全人类基因组芯片AffymetrixU133Plus2.0分析厄贝沙坦最适浓度干预后的基因表达谱变化。聚类分析对照组与厄贝沙坦干预组间血管发生及炎症相关相关差异表达基因。应用实时定量聚合酶链反应，免疫印记验证重点炎症、血管发生相关差异表达基因；验证细胞系上AT1R与AT2R的存在，设计AngII刺激EA.hy926细胞系的模型，分为6组，分别为空白组、AngII刺激组、AngII刺激+AT1R阻滞剂组、AngII刺激+AT2R阻滞剂组、AngII刺激+双阻滞剂组、AngII刺激+NF-κBp65阻滞剂组。观察用不同阻滞剂阻滞条件下，NF-κBp65以及下游炎性因子和血管发生因子的相应变化，试图阐明厄贝沙坦干预人脐静脉内皮细胞系EA.hy926后炎性因子和血管发生相关因子改变的分子机制。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用SPSS13.0软件对数据进行单因素方差分析(analysisofvariance,ANOVA),组间两两比较采用SNK-q(student-newman-keuls，SNK-q)检验，P＜0.05表示有统计学意义。　　结果：　　倒置显微镜下观察，10-2M厄贝沙坦明显影响EA.hy926细胞形态、10-4-10-8M厄贝沙坦有促进细胞增殖的趋势，在10-4-10-6M范围内增殖效应明显（P<0.05）。流式法分析各浓度组对细胞凋亡没有影响。选择10-6M为最适浓度干预AffymetrixU133Plus2.0基因芯片。厄贝沙坦10-6mol/L干预人脐静脉内皮细胞系EA.hy92624h芯片中2倍以上差异基因共56条，其中上调基因为39条，下调基因17条，将差异基因代入DAVID平台，在疾病分析中关系最密切的是动脉粥样硬化，聚类分析表明这些差异基因与血管发生，细胞外刺激，结合反应和骨骼形态发生等相关。其中与动脉粥样硬化炎症相关的基因有MMP2，PECAM-1，SELP，PTGS2（COX2），SELL，CYP1A1，MMRN1，HSPA1A，这些因子均与动脉粥样硬化斑块的不稳定性相关。与血管发生相关的基因有VEGF，KDR，PTGS2，LMO2，ROBO4，PLXND1，COL5A1，这些因子的上调均促进血管发生。AngII刺激EA.hy926细胞模型中，相比空白组，COX2,MMP2，VEGFmRNA和蛋白的表达在AngII刺激组及AngII刺激+AT1R阻滞剂组和AngII刺激+AT2R阻滞剂组均增高，其中，AngII刺激组增高最为明显，只有AngII刺激+双阻滞剂组、AngII刺激+NF-κBp65阻滞剂组较空白组能够明显减低COX2、MMP2，VEGFmRNA和蛋白的表达（P<0.05）。NF-κBp65的蛋白表达也遵循以上规律。　　结论:　　厄贝沙坦促进EA.hy926细胞增殖，调节动脉粥样硬化相关炎症因子以及血管发生因子的表达。EA.hy926细胞上存在丰富的AT1R和AT2R受体。AngII主要通过AT1R和AT2R两种受体发挥生物学效应。