【摘 要】
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目的肿瘤是多基因变化导致细胞周期紊乱、失控性生长所致的一类疾病。细胞周期受一系列因子的共同调控,其中与肿瘤发生、发展关系最密切的首推细胞周期蛋白D1（编码基因:CCND1）。现有临床数据表明,CCND1扩增不仅是肿瘤发生、发展的重要因子,更可能是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs）原发耐药的潜在机制。本研究旨在探索实体瘤中CCND1扩增发生率及其与
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目的肿瘤是多基因变化导致细胞周期紊乱、失控性生长所致的一类疾病。细胞周期受一系列因子的共同调控,其中与肿瘤发生、发展关系最密切的首推细胞周期蛋白D1（编码基因:CCND1）。现有临床数据表明,CCND1扩增不仅是肿瘤发生、发展的重要因子,更可能是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs）原发耐药的潜在机制。本研究旨在探索实体瘤中CCND1扩增发生率及其与ICIs临床疗效相关性。方法1、获取癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）、纪念Sloan-Kettering癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,MSKCC）、北京吉因加研究院（Geneplus）实体瘤患者肿瘤组织样本,统计CCND1扩增事件发生率。2、对TCGA、MSKCC中CCND1扩增者和正常二倍体者,分别采用Kaplan-Meier法、Cox回归分析法进行单因素、多因素生存分析,探索CCND1扩增对实体瘤患者预后意义及与ICIs临床疗效相关性分析。3、在TCGA的CCND1扩增者与正常二倍体者中,采用ESTIMATE、IIS、TIS免疫评分算法计算肿瘤组织中免疫组分浸润丰度,非配对t检验方法对比两者免疫功能相关基因表达水平;扩增者相对于正常二倍体表达水平上调基因进行基因集通路富集分析（Gene Sets Enrichment Analysis,GSEA）;对比两者肿瘤免疫微环境（Tumor Microenvironment,TME）中原癌基因、免疫抑制基因转录组表达水平。结果1、三大队列（n=27251）以食管癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、尿路上皮癌等癌种中CCND1扩增率高,频率为9.63～34.78%。其中,中国人群以头颈部鳞癌、食管癌、膀胱尿路上皮癌多发,频率为9.76～25.00%。2、生存分析表明,合并CCND1基因扩增者与正常二倍体组总生存时间（Overall Survival,OS）差异无统计学差异（TCGA:扩增组中位OS:1838天,正常二倍体组中位OS:2133天,HR:1.13,95%CI:0.96～1.32,P=0.13;MSKCC:扩增组中位OS:20.55月,正常二倍体组中位OS:25.44月,HR:1.16,95%CI:0.93～1.46,P=0.15）;在接受ICIs治疗患者中,扩增者OS缩短,有显著性（MSKCC:扩增者中位OS:11.00月,正常二倍体组中位OS:18.00月,HR:1.63,95%CI:1.09～2.43,P=0.002）。3、TCGA转录组分析表明,CCND1扩增者相较于正常二倍体者肿瘤组织中CCND1 m RNA表达水平上调;PDGFB/PDGFRB、FGFR2、MET等原癌基因活化;TME中TGFB、VEGFA、ANGPT2、HIF1A等免疫抑制基因m RNA表达上调、免疫细胞功能相关基因m RNA表达下调;GSEA富集上皮间质转化信号通路、MYC靶点信号通路、TGF-β信号通路、KRAS信号通路、PI3K/AKT-m TOR信号通路、p53信号通路、缺氧通路。结论1、CCND1扩增在食管癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、尿路上皮癌等实体瘤中为普遍现象。其中,中国人群以头颈部鳞癌、食管癌、膀胱尿路上皮癌多发。2、CCND1扩增可能对TME产生免疫抑制作用,不仅阻碍了机体免疫系统发挥抗肿瘤免疫作用,导致生存期缩短,并且是ICIs临床疗效的负性影响因子,提示CCND1扩增是ICIs原发耐药的潜在机制。
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