目的:电离辐射诱发的放射性肺损伤是胸部肿瘤放疗引起的并发症,探索放射致肺损伤的分子机制和生物标志物对于胸部肿瘤放疗(还有核辐射事故、核战争等情况)具有重要意义。代谢物是参与和调控各种生命活动的重要分子。放射性肺损伤的进展伴随着与代谢有关的基因和代谢产物的变化。代谢组学分析可对分子量小于1000 Da的代谢物进行全面、系统的高通量定性和定量分析。但是,尚未报道放射性肺损伤的代谢组学特征。本研究旨在探讨辐照动物模型的肺组织和血清中代谢物的变化,以揭示肺组织辐射损伤新的生物标志物和机制,探索其作为新型放射生物剂量计的潜在可能性。方法:(1)在动物水平,建立单侧放射性肺损伤大鼠模型,将雄性Sprague Dawley(SD)大鼠随机分为对照组(0Gy),10 Gy和20 Gy照射组。大鼠麻醉后于直线加速器下行单次右侧肺照射(剂量率为200 cGy/min)。照射后一周,处死大鼠,采集血清和肺组织样品,并采用气相色谱-质谱联用(GC/MS)非靶向代谢组学分析,透射电镜和HE染色观察照射后肺组织的形态学改变。(2)在细胞水平,以肺成纤维细胞HELF为研究对象,选择牛磺酸和胡椒碱进行实验。采用MTT法检测活力,通过克隆形成试验检测辐射后细胞的增殖能力,采用流式细胞术检测细胞凋亡率,采用乳酸脱氢酶细胞毒性试验检测细胞坏死。结果:(1)利用GC/MS非靶向代谢组学技术,在受照射大鼠血清中共检测到229个数据峰(代谢产物),发现差异代谢产物共40种,其中,N-甲酰-L-蛋氨酸、咔唑、牛磺酸、草酸和对苯醌等19种差异代谢产物是两照射组所共有的。所富集的代谢通路共20条,其中两照射组相同的代谢通路有13条,包括:牛磺酸和亚牛磺酸的代谢,核黄素代谢,乙醛酸和二羧酸的代谢以及ABC转运蛋白等。(2)受照射大鼠肺组织中共检出453个数据峰(代谢产物),差异代谢产物共49个,其中仅有一个差异代谢产物(胞苷)是两照射组共有的,有代表性的差异代谢产物包括:牛磺酸、胡椒碱、粘酸和甲基β-D-吡喃半乳糖苷;所富集的代谢通路共32条,其中有7条代谢通路是两照射组共有的,分别是嘧啶代谢,丙酸酯代谢,烟酸和烟酰胺代谢,氨酰tRNA生物合成,ABC转运蛋白,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解,以及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成。牛磺酸在两照射组的大鼠血清及20 Gy照射组大鼠的肺组织中均为有差异性的代谢产物,但是其在两照射组的血清中均呈上调状态,而在20 Gy照射组的大鼠肺组织中却呈下调状态。(3)细胞水平上,发现:1、10 mM牛磺酸可明显减轻电离辐射照射后HELF细胞的损伤程度;2、20 mM牛磺酸可显著提高照射后HELF细胞的克隆存活率,提高细胞的增殖能力;3、20 μM胡椒碱可显著减轻照射后HELF细胞的损伤程度;4、牛磺酸和胡椒碱对HELF细胞的凋亡率无显著影响。结论:电离辐射照射可引起受照射大鼠肺部和血清的代谢产物改变。代谢组学的分析结果显示,在不同剂量组中,其肺组织和血清的代谢产物以及代谢途径具有一定的共性和特异性,这表明放射性肺损伤的发生并不是单一病理机制作用的结果,而是由于电离辐射引起多种代谢途径失衡所导致的综合性、复杂性的损伤结果。其中牛磺酸和胡椒碱在受照射肺组织中有显著差异变化,其水平与放射敏感性和照射诱导的肺成纤维细胞死亡相关。大鼠肺组织和血清代谢反应在照射时的变化为进一步研究放射性肺损伤的进展机制和生物标志物奠定了基础,本研究有助于从代谢的角度增加对放射性肺损伤的病理生理过程的认识。