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目的:脂肪酸代谢的激活在膀胱肿瘤的发生过程中起着关键的作用,是膀胱癌的常见代谢特征。二甲双胍是目前用于治疗肥胖型2型糖尿病的首选处方药,同时它也表现出优秀的抗肿瘤活性,然而,目前为止,其抗肿瘤活性的潜在作用机制仍不完全清楚。在本研究中,我们的目的是确证Clusterin是二甲双胍治疗膀胱癌的作用靶点,并研究其在脂肪生成中所发挥的作用。方法:采用组织芯片技术对54例膀胱癌组织和10例正常膀胱组织中Clusterin的表达进行分析。采用高通量蛋白芯片技术筛选二甲双胍治疗T24细胞48h后表达水平发生改变的蛋白。评估二甲双胍对Clusterin存在表达差异的膀胱癌细胞系增殖、克隆集落形成、迁移和凋亡的影响,并研究在Clusterin敲低或过表达状态下二甲双胍的疗效差别。最后,利用免疫共沉淀和核质分离技术探讨二甲双胍通过Clusterin调控膀胱癌生长的作用机制。结果:(1)Clusterin在膀胱癌组织与细胞中高表达,且与膀胱肿瘤进展和分级成正相关。(2)Clusterin是二甲双胍治疗膀胱癌的靶点蛋白之一,二甲双胍治疗降低膀胱癌细胞中Clusteirn蛋白表达。(3)二甲双胍在Clusterin高表达的膀胱癌细胞中,抑制增殖、克隆集落形成、迁移和诱导凋亡能力更强。(4)敲低Clusterin降低膀胱癌细胞的增殖、克隆集落形成和迁移能力并诱导细胞凋亡,同时二甲双胍的治疗效果降低;过表达Clusterin增强膀胱癌细胞的增殖、克隆集落形成和迁移能力,同时二甲双胍的治疗效果增强。(5)沉默Clusterin抑制SREBP-1c前体和成熟体表达,降低FASN水平。结论:我们的研究证明,膀胱癌对二甲双胍治疗的敏感性取决于Clusterin蛋白的表达水平。此外,二甲双胍靶向Clusterin,下调SREBP-1c/FASN信号轴,减少脂肪生成来抑制膀胱癌生长。本研究为二甲双胍个体化治疗Clusterin蛋白表达差异的肿瘤患者提供了一种新的可能的途径。