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目的：胰岛素抵抗与氧化应激、炎症和线粒体功能状态密切相关。白藜芦醇是一种广泛存在于植物和果实中的多酚类化合物，其结构具有多个酚羟基，是Nrf2的天然激动剂具有较强的抗氧化作用。胰岛素受体广泛分布于中枢脑组织以及外周的骨骼肌、肝脏、脂肪等胰岛素作用的靶组织。本研究旨在探讨，白藜芦醇中枢干预是否可以激活Nrf2抗氧化系统改善胰岛素抵抗，并且明确中枢与外周肝脏、骨骼肌和脂肪等胰岛素作用的靶组织在血糖调控中的降糖机制以及相互作用。 方法：建立胰岛素抵抗模型，雄性C57BL/6J小鼠高脂饲喂16周后进行葡萄糖耐量(IPGTT)实验证实胰岛素抵抗模型成功建立。工作第一部分，白藜芦醇中枢干预对糖代谢调控以及机理研究。胰岛素抵抗模型建立后，小鼠进行侧脑室置管术，术后恢复3d，然后连续3d脑室注射40mM白藜芦醇，IPGTT实验证实药效。采用Western Blot方法对下丘脑、脑皮质以及外周胰岛素作用的靶组织，进行SIRT1、Nrf2以及调控信号蛋白NQO1、HO-1抗氧化酶的表达，以及炎症抑制蛋白IkBα和胰岛素信号通路PKBser473蛋白磷酸化水平的检测。MDA试剂盒检测脑组织脂质过氧化水平，ATPase试剂盒检测Na+K+、Ca++Mg++ATPase活性，免疫组化分析Nrf2、HO-1以及Sirt1在脑组织中的蛋白定量。工作第二部分，白藜芦醇外周干预改善胰岛素抵抗作用机制研究。胰岛素抵抗模型建立后，以50mg/kg的白藜芦醇连续灌胃干预10d，Control组和HF组给予等量生理盐水灌胃。IPGTT实验证实药效。采用Western Blot方法检测Nrf2-Keap1抗氧化系统以及Nrf2调控信号蛋白NQO1、HO-1，炎症信号指标TNF-α、IkBα。此外，为研究白藜芦醇对线粒体功能调控与改善糖代谢的作用关系，检测促线粒体融合蛋白Drp1、Mfn2、和线粒体分裂蛋白OPA1的蛋白表达。 结果：白藜芦醇中枢干预可以逆转胰岛素抵抗模型造成的Nrf2系统损害，上调SIRT1，HO-1以及特异性的NQO1只受Nrf2调控的抗氧化酶的蛋白表达;中枢炎症受到抑制，并且增加IkBα炎症抑制因子的蛋白表达;提高中枢Na+K+、Ca++Mg++ATPase活性改善线粒体功能。白藜芦醇中枢干预可以改善外周糖代谢，即外周胰岛素作用的靶组织肝脏、骨骼肌、附睾脂肪中的胰岛素信号传导明显增强，上调了PKBser473蛋白磷酸化水平。 白藜芦醇外周干预同样可以逆转胰岛素抵抗小鼠Nrf2系统的损害改善糖代谢，激活肝脏组织中Nrf2以及调控的HO-1、NQO1等抗氧化酶的表达;炎症因子的表达会受到白藜芦醇抑制;白藜芦醇可以增强线粒体功能，促进促线粒体融合蛋白Mfn2、OPA1的表达，抑制线粒体分裂蛋白Drp1，促进线粒体的融合以及修复。 结论：白藜芦醇中枢干预可以改善胰岛素抵抗以及糖代谢。白藜芦醇中枢干预与外周干预比较，中枢干预更容易快速纠正胰岛素抵抗小鼠的糖耐量异常、增强胰岛素信号通路的传导，增加外周组织对胰岛素的敏感性。本实验研究工作揭示了，SIRT1、Nrf2可能是抑制炎症和改善线粒体功能的重要药物作用靶点，以此改善胰岛素信号通路传导。