基于网络药理学与代谢组学的冠心舒通胶囊治疗冠心病药效物质与作用机制研究

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目的:冠状动脉粥样硬化性心脏病,简称冠心病,是一种复杂的代谢紊乱性疾病,其患病率和致死率都较高。冠心舒通胶囊是以蒙医蒙药特有理论为基础的传统中药方剂,多年来一直在临床上被用于治疗冠心病疗效显著,但其药效物质与作用机制仍不明确。本研究旨在建立一种以网络药理学和代谢组学为主线的综合研究策略,深入全面的对冠心舒通胶囊在冠心病治疗中的药效物质和作用机制进行研究。内容:本研究分为两个部分。第一部分为基于网络药理学的冠心舒通胶囊治疗冠心病作用机制研究,主要包括冠心舒通胶囊的化合物数据集构建、GO与KEGG分析、化合物-靶点网络与靶点-疾病网络建立分析和分子对接验证。第二部分为基于代谢组学的冠心舒通胶囊治疗冠心病作用机制研究,包括冠心病大鼠模型的构建、生化指标测定、心动超声图检测、基于超高效液相色谱-质谱联用(UHPLC-MS)的非靶向代谢组学分析、生物标志物鉴定和代谢通路分析。方法:1、基于网络药理学的冠心舒通胶囊治疗冠心病作用机制研究:通过TCMSP等多个中药研究数据库和文献挖掘,建立冠心舒通胶囊所含化合物成分的数据集,并根据设定的药理学参数阈值与相关文献对化合物进行筛选得到符合要求的候选化合物;然后利用中药分子机制生物信息学分析工具预测候选化合物的体内靶点并保留与冠心病相关的潜在靶点,随后对这部分靶点进行GO与KEGG分析;利用Cytoscape(version 3.6.1)构建化合物-靶点、靶点-疾病网络并对其进行拓扑参数分析,得到冠心舒通胶囊的药效物质与体内作用靶点;最后使用Auto Dock(version 4.2.6)对得到的预测活性化合物进行分子对接验证。2、基于代谢组学的冠心舒通胶囊治疗冠心病作用机制研究:通过冠状动脉左前降支结扎的方法建立大鼠冠心病模型,并将成功造模的SD大鼠分为模型组(Model,n=6)和给药组(Treat,n=6),另有未结扎的大鼠为假手术组(Sham,n=6);在给药四周后,对三组大鼠进行超声心动图检测,同时测定各组大鼠血清中肌酸激酶、乳酸脱氢酶与谷草转氨酶的含量,随后制作大鼠心梗切片;利用UHPLC-MS非靶向代谢组学方法对三组大鼠血浆代谢物进行分析,随后对各峰面积进行多元统计分析,并筛选不同组别的差异代谢物;联合mz Cloud谱库、Thermo Scientific mz Vault谱库和人类代谢数据库等对差异代谢物进行归属鉴定,得到冠心舒通胶囊治疗冠心病的生物标志物;最后利用Metabo Analyst 4.0平台进行代谢通路富集分析。结果:1、成功建立了化合物-靶点网络,并通过拓扑分析得到了冠心舒通胶囊中12种药效物质,发现它们分别通过抗炎、抗氧化或抗细胞凋亡等对冠心病发挥治疗作用。同时预测到4个未被报道的潜在活性化合物,并利用分子对接对其抗炎活性进行了验证。通过分析潜在靶点-疾病网络,我们发现冠心舒通胶囊还具有治疗阿尔兹海默症等疾病的可能性。2、成功构造了冠心病大鼠模型,实验结果表明冠心舒通胶囊可以调节肌酸激酶、乳酸脱氢酶与谷草转氨酶含量,恢复大鼠受损的心功能并显著缩小模型大鼠的心梗面积。通过UHPLC-MS非靶向代谢组学分析我们得到了22个冠心舒通胶囊治疗冠心病的生物标志物和9条代谢通路,同时冠心舒通胶囊可以调节紊乱的生物标志物与代谢通路。苯丙氨酸代谢、色氨酸代谢、缬氨酸,亮氨酸和异亮氨酸的降解、甘油磷脂代谢和鞘脂代谢是其中5条影响较大的代谢通路,它们与体内的炎症反应、脂质代谢与氧化、细胞凋亡等有关,这也佐证了网络药理学研究得到的冠心舒通胶囊具有抗炎、抗氧化与抗细胞凋亡活性的研究结果。结论:本研究以网络药理学和非靶向代谢组学方法为主线,联合通路分析、分子对接、动物心动超声检测、生化指标测定等手段,对冠心舒通胶囊在冠心病治疗中的药效物质与作用机制进行了系统研究。得到了冠心舒通胶囊中16个具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡活性的关键药效物质,预测并验证了其中4个未被报道过的化合物的抗炎活性,此外还发现冠心舒通胶囊具有治疗阿尔兹海默症的潜力。挖掘到冠心舒通胶囊对冠心病治疗过程中的22个生物标志物和9条代谢通路。上述研究结果均表明冠心舒通胶囊治疗冠心病的作用机制是减轻体内炎症反应、抑制脂质过氧化与心肌细胞凋亡。
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